MSCs可歷史上調(diào)顆粒細(xì)胞中AMH激素和促卵泡激素受體的表達(dá)，抑制顆粒細(xì)胞凋亡和卵泡閉鎖，慷慨卵巢成果的規(guī)復(fù)；臨床級MSCs的生產(chǎn)需要大批的細(xì)胞，但體外高代MSCs擴(kuò)增大約造成細(xì)胞轉(zhuǎn)化，憑證疾病的重要程度，必需確定很好劑量和特定給藥時(shí)間。
目前來自骨髓、脂肪組織、臍帶、臍帶血、胎盤、羊水、子宮內(nèi)膜、臍帶沃頓膠和經(jīng)血等多種來源的MSCs在試驗(yàn)中獲得了成功。
以下為原文：
間充質(zhì)干細(xì)胞在卵巢成果規(guī)復(fù)中的用途
隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)作為一種規(guī)復(fù)卵巢成果的方法受到人們的正視。據(jù)報(bào)道，來源于骨髓、脂肪、臍帶血、經(jīng)血和羊水的MSCs可改進(jìn)卵巢成果。鑒于先前的研討和這方面的進(jìn)展，人們對利用MSCs規(guī)復(fù)卵巢成果的期望越來越高。本文綜述了近年來MSCs在不孕或原發(fā)性卵巢成果不全患者中的埋伏應(yīng)用研討，包含抗腫瘤治療惹起的情況。
間充質(zhì)干細(xì)胞的特性
間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)是一類來源于人和哺乳動物骨髓和骨膜的細(xì)胞，在培養(yǎng)過程中能夠被劃分辨別和擴(kuò)增，同時(shí)結(jié)合體外誘導(dǎo)造成多種中胚層表型和組織的能力?？s寫MSC能夠清楚為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，多醒目細(xì)胞，間充質(zhì)祖細(xì)胞，骨髓基質(zhì)細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、間充質(zhì)前體細(xì)胞、骨骼干細(xì)胞和多能間充質(zhì)干細(xì)胞.
為了前進(jìn)術(shù)語的清楚度，國外細(xì)胞治療學(xué)會(ISCT)將間充質(zhì)干細(xì)胞定義為多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，建議這應(yīng)指來自具有可塑性粘附特性的基質(zhì)組織的細(xì)胞，保存術(shù)語“間充質(zhì)干細(xì)胞”來表示現(xiàn)實(shí)上具有干細(xì)胞兩個(gè)基本特性(自我更新和向下分化多個(gè)譜系的能力)的亞群[5]。
ISCT提出了定義MSCs的三個(gè)尺度。首先，MSCs必需在尺度培養(yǎng)條件下具有可塑性。其次，95%以上的MSCs必需表達(dá)CD 105、CD73和CD90，而缺乏CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79a或CD19和人類白細(xì)胞抗原(HLA)Ⅱ類的表達(dá)。第三，這些細(xì)胞必需能夠在尺度的體外分化條件下分化成成成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨母細(xì)胞[5]。
間充質(zhì)干細(xì)胞來源于成人或嬰兒體內(nèi)的多種組織，包含脂肪組織、外周血、臍帶血、臍帶血、臍帶、臍帶膜、臍帶靜脈、華頓臍帶果凍、胎盤、基底膜蛻膜、粗面韌帶、羊水液等，羊膜、牙髓、人胎盤絨毛、胎膜、經(jīng)血、母乳和尿液[6]。
MSCs具有壯大的調(diào)理免疫反應(yīng)的能力，包含抑制T細(xì)胞增殖，影響樹突狀細(xì)胞成熟和成果，抑制B細(xì)胞增殖和終末分化，以及調(diào)理別的免疫細(xì)胞，如自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[7]。MSCs在細(xì)胞治療中的另一個(gè)用途是歸巢和跨內(nèi)皮細(xì)胞遷徙。在循環(huán)中，MSCs歷史血管系統(tǒng)，歷史趨化因子(C–CC motif)、粘附分子(P-選擇素和VCAM-1)和基質(zhì)金屬卵白酶(MMPs;MMP-2和膜型1 MMP)轉(zhuǎn)運(yùn)到損傷部位[8]。MSCs修復(fù)受損的組織部位后，它們與片面刺激親切關(guān)聯(lián)，如惡臭細(xì)胞因子、Toll樣受體的配體和低氧，這能夠刺激MSCs產(chǎn)生大批的發(fā)展因子，用于組織再生的多種成果[8 ]?；贛SCs的這些用途，Caplan建議將MSC的縮寫重新清楚為“醫(yī)學(xué)信號細(xì)胞”
卵巢成果與卵巢早衰
卵泡是卵巢的成果單位，由卵母細(xì)胞及其支持細(xì)胞組成，如顆粒細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞。卵泡中的細(xì)胞每月釋放一個(gè)卵母細(xì)胞，從而產(chǎn)生生養(yǎng)能力，并產(chǎn)生雌二醇和孕酮等激素，以結(jié)合婦女的整體健康和結(jié)合妊娠[10]。
卵巢早衰(POF，又稱原發(fā)性卵巢成果不全)是一種隱秘而復(fù)雜的疾病。POF的患病率為35歲以下婦女的250分之一，40歲以下婦女的100分之一。POF最重要的機(jī)制是濾泡成果窒礙和濾泡耗竭[11]。
誠然POF的病因尚未完全闡明，但遺傳、內(nèi)滲透、旁滲透、線粒體成果窒礙和代謝成分可影響卵泡池和卵母細(xì)胞的質(zhì)量[12]。
近年來，化療造成的POF已成為抗癌治療的要緊長期不良反應(yīng)，這種治療增加了不孕和退行性健康問題的風(fēng)險(xiǎn)。這種對化療的反應(yīng)無妨年輕女性的一個(gè)分外問題，因?yàn)槁殉矁涞膯适c女性不育的風(fēng)險(xiǎn)親切關(guān)聯(lián)。抗癌藥物發(fā)揚(yáng)卵巢毒性的確切機(jī)制尚未完全建立(13)，它似乎取決于藥物的對照和所測試的細(xì)胞對照[14 ]?；|(zhì)細(xì)胞和顆粒細(xì)胞尤其受到大多數(shù)抗癌藥物歷史凋亡的激烈影響。已知卵母細(xì)胞歷史困繞它們的基質(zhì)和顆粒細(xì)胞受到間接毒性的影響。
環(huán)磷酰胺(CTX)是一種烷基化劑，可誘導(dǎo)活躍增殖細(xì)胞(如顆粒細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞)DNA的雙鏈斷裂，卵母細(xì)胞也會受到CTX和別的抗癌藥物的損傷[13]。
然而，另一個(gè)有趣的注釋是，原始卵泡沒有增殖，因此對DNA損傷不太敏感。處于靜息狀況或激活狀況的原始卵泡被發(fā)現(xiàn)受細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-Akt-mTOR信號通路掌握[15]。磷酸酶和張力素同源物(PTEN)是PI3K的可逆抑制劑，已知是人類的腫瘤抑制因子[16]。
抗癌藥物治療如CTX或順鉑被發(fā)現(xiàn)歷史過度滲透造成原始卵泡衰竭[17]，卵母細(xì)胞特異性PTEN缺失造成小鼠模子中原始卵泡池過早激活[18]。
因此，對于回收化療的育齡婦女來說，結(jié)合生養(yǎng)能力和卵巢成果應(yīng)被視為一個(gè)重要問題。保存生養(yǎng)的幾種選擇，如胚胎冷凍保存、成熟卵母細(xì)胞或卵巢組織。然而，大多數(shù)方案都是在抗癌治療前保存生養(yǎng)能力。因此，有必要探討規(guī)復(fù)卵巢成果的大約途徑。
MSC治療與卵巢成果規(guī)復(fù)
MSC治療被以為是治療女性不孕癥或規(guī)復(fù)卵巢成果的新選擇。
許多研討證實(shí)了在POF動物模子中，從不同細(xì)胞來源獲得的MSCs對卵巢成果的保護(hù)用途(表1)[19-48]。這些
與別的形式的細(xì)胞治療同樣，有兩種不同的給藥方法被考慮用于間充質(zhì)干細(xì)胞規(guī)復(fù)卵巢成果。小鼠和大鼠模子中引入了尾靜脈注射，卵巢片面注射技術(shù)也獲得了廣泛發(fā)展[50]。在用抗癌藥物化療惹起的卵巢成果衰竭中，發(fā)現(xiàn)MSCs移植可誘導(dǎo)卵巢成果規(guī)復(fù)，包含雌二醇的產(chǎn)生和卵巢結(jié)構(gòu)的改進(jìn)[30,33]。
MSCs對CTX或順鉑等抗癌藥物誘導(dǎo)的基質(zhì)細(xì)胞或顆粒細(xì)胞凋亡具有保護(hù)用途(表1)。MSCs產(chǎn)生的某些細(xì)胞因子，包含VEGF、HGF和IGF-1，大約在體內(nèi)抑制顆粒細(xì)胞凋亡和上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤-2[51]。
間充質(zhì)干細(xì)胞的另一個(gè)預(yù)期機(jī)制是其抗纖維化用途。卵巢纖維化與某些細(xì)胞因子相關(guān)，包含基質(zhì)金屬卵白酶、基質(zhì)金屬卵白酶組織抑制劑、轉(zhuǎn)化發(fā)展因子-1、血管內(nèi)皮發(fā)展因子和內(nèi)皮素-1。MSCs可抑制fb細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積[51]。
血管生產(chǎn)是卵巢規(guī)復(fù)的重要機(jī)制。血管內(nèi)皮發(fā)展因-2，分外是來自MSCs的血管生產(chǎn)素誘導(dǎo)復(fù)活血管造成，慷慨受損卵巢組織的血液灌入[44,51]。人胎盤來源的MSC移植后歷史調(diào)理調(diào)理T細(xì)胞和關(guān)聯(lián)細(xì)胞因子規(guī)復(fù)POF小鼠卵巢成果[29]。將人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植到自然蒼老小鼠體內(nèi)12～14個(gè)月后，移植的間充質(zhì)干細(xì)胞歷史滲透表皮發(fā)展因子和HGF在抑制卵巢蒼老中發(fā)揚(yáng)了重要用途[22]。然而，MSC移植慷慨卵巢成果的機(jī)制有待進(jìn)一步研討。
表1：MSC支持的卵巢成果研討
MSC, 間充質(zhì)干細(xì)胞;CTX, 環(huán)磷酰胺.
規(guī)復(fù)卵巢成果的新候選MSCs
臨床應(yīng)用需要多劑量的間充質(zhì)干細(xì)胞，劑量范圍為每公斤體重1-5百萬個(gè)細(xì)胞[52]，在動物試驗(yàn)中，每只老鼠或大鼠的細(xì)胞數(shù)量為1百萬至5億個(gè)單位。然而，從成人組織獲得MSCs需要適宜的供體，在大多數(shù)情況下，必需進(jìn)行侵入性手術(shù)。別的，長期培養(yǎng)大約增加誘發(fā)染色體畸變和異質(zhì)細(xì)胞群的風(fēng)險(xiǎn)，使其難以尺度化協(xié)議[52]。
人胚胎干細(xì)胞(hESCs)來源于囊胚的內(nèi)部細(xì)胞團(tuán)，具有多潛能，可分化為三個(gè)胚層。少許研討表明，MSCs能夠從hESCs中獲得，它們表達(dá)MSC表面標(biāo)志物，并分化為三個(gè)胚層(如軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞)[53]。別的，據(jù)報(bào)道，這些細(xì)胞在體外試驗(yàn)中發(fā)揚(yáng)免疫調(diào)理用途[54]。hESC來源的MSCs相當(dāng)于骨髓或脂肪來源的MSCs，使其成為規(guī)復(fù)卵巢成果的MSCs的替代來源[52]。然而，涉及人類胚胎應(yīng)用的倫理問題仍然存在，對于移植過程中hESCs不受歡迎、意外或不受掌握的迥異的關(guān)注仍在討論中。然而，基于hESCs和hESC衍生MSCs治療種種疾病的臨床試驗(yàn)曾經(jīng)啟動[55]。誘導(dǎo)多醒目細(xì)胞(IPSC)，無妨MSCs的另一個(gè)來源。iPSCs能夠歷史微創(chuàng)手術(shù)獲得，幸免了胚胎應(yīng)用和hESCs的倫理問題。別的，應(yīng)用自體或HLA匹配的iPSC系大約使免疫問題最小化[56,57]。
MSCs的另一個(gè)候選者是外體，外體是由細(xì)胞滲透的膜質(zhì)生物納米粒。它們在系統(tǒng)中循環(huán)，佩戴mRNA、長的非編碼RNA、microRNA、卵白質(zhì)和脂質(zhì)。在腫瘤生理學(xué)中，細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞因子產(chǎn)生、免疫調(diào)理和轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)現(xiàn)了對胞外體的刺激或抑制成果結(jié)果[58]。MSC介導(dǎo)的細(xì)胞治療中的外體在許多疾病模子中被發(fā)現(xiàn)，并被發(fā)現(xiàn)慷慨成果規(guī)復(fù)[59]。人脂肪或臍帶血MSCs來源的外體改進(jìn)了卵巢早衰小鼠模子的卵巢成果[60,61]。然而，在外顯子劃分辨別、表征和去管理技術(shù)方面的少許尺度化問題仍然需要解決[59,62]。
MSCs的安全問題
間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性問題應(yīng)該獲得解決，因?yàn)樵诮o藥后，觀察到輕細(xì)的不良反應(yīng)。最重要的不良反應(yīng)是長期培養(yǎng)的MSCs慷慨了腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。臨床級MSCs的生產(chǎn)需要大批的細(xì)胞，需要體外擴(kuò)增，但高代MSCs大約造成細(xì)胞轉(zhuǎn)化。憑證疾病的重要程度，必需確定很好劑量和特定給藥光陰。有必要深入了解間充質(zhì)干細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制，并制定相應(yīng)的管理方法。
結(jié)論
MSCs已成為細(xì)胞治療臨床應(yīng)用中最有效的細(xì)胞對照。多發(fā)性退行性疾病和少許免疫關(guān)聯(lián)疾病被報(bào)道對MSC移植有反應(yīng)。來自骨髓、脂肪組織、臍帶、臍帶血、胎盤、羊水、子宮內(nèi)膜、臍帶沃頓膠和經(jīng)血等多種來源的MSCs是成功的試驗(yàn)工具。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，MSCs可歷史上調(diào)顆粒細(xì)胞中AMH激素和促卵泡激素受體的表達(dá)，抑制顆粒細(xì)胞凋亡和卵泡閉鎖，慷慨卵巢成果的規(guī)復(fù)。目前正在進(jìn)行的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞再生利用以規(guī)復(fù)卵巢成果的研討，能夠?yàn)镻OF患者和不孕或亞生養(yǎng)期婦女帶來希望。
