??今天與大家分享的是——功能醫(yī)學(xué)在生殖領(lǐng)域的拓展與應(yīng)用。
隨著國家二胎政策的放開，臨床上很多在30-40歲年齡段的女性會有生育要求，她們希望通過功能醫(yī)學(xué)的幫助來提高受孕率。在美國，有大量的基礎(chǔ)研究是圍繞女性生殖相關(guān)問題展開的，婦產(chǎn)科醫(yī)生也通過應(yīng)用功能醫(yī)學(xué)的理念支持IVF(In Vitro Fertilization 試管嬰兒、體外受精)，提高試管嬰兒的成功率。生育能力下降是一個全球存在的問題，不僅在美國，我國也是存在同樣的現(xiàn)狀，不孕不育已成為繼腫瘤、心血管之外的第三大疾病，嚴(yán)重影響著國民健康以及國家的未來。
圖1：我國不孕不育率統(tǒng)計及預(yù)測
1995年-至今，我國的不孕不育率迅速增長，據(jù)不完全統(tǒng)計，截止2018年底，每八對夫婦中就有一對面臨著不孕，而中國約有5000萬家庭受此困擾。幫助不孕夫婦受孕面臨著許多問題，如：不明原因的不孕，做了試管后仍是不孕，生出的孩子有健康問題，等等。隨著生殖領(lǐng)域的發(fā)展，美國的醫(yī)生已經(jīng)意識到了懷孕不僅僅是生殖的問題，還與懷孕之前的生理狀態(tài)紊亂有關(guān)。功能醫(yī)學(xué)為其提供了新的視角，還原生理失衡，生活方式是重中之重。
不孕不育與各種疾病相關(guān)。通常我們會遇到一些不明原因的不孕患者，在不孕診斷中占比約為30%，在美國，醫(yī)生通過功能醫(yī)學(xué)的方法來查找這30%不明原因不孕人群生理層面的問題。我們?nèi)栽诰劢辜膊?，美國醫(yī)生已經(jīng)聚焦于個人整體。不孕不育是全身的問題，只有身體健康了才會懷孕 。
現(xiàn)在不孕患者非常多，這與生活環(huán)境發(fā)生了巨大改變有關(guān)。國內(nèi)醫(yī)生看診時會提出生活方式問題，但并未給出具體解決方案，而國外已開始通過大量基礎(chǔ)研究來聚焦生活方式的改變，如美國功能醫(yī)學(xué)之父Jeffery Bland成立了生活方式學(xué)院。
近年來一門新的學(xué)科——環(huán)境醫(yī)學(xué)正在興起，在環(huán)境因素引起生理代謝失衡以及慢病生殖系統(tǒng)代謝的機(jī)制上做了大量的基礎(chǔ)研究，針對機(jī)體毒素作出定量分析，并給出解決方案。同時，在國外各種飲食計劃已經(jīng)成為一種治療方法，不僅是提供熱卡和蛋白質(zhì)，對于改善生物節(jié)律還有壓力等都有干預(yù)方案。
功能醫(yī)學(xué)能做什么？還原生活本來的樣子
告訴患者是什么打破了平衡，給出讓生活恢復(fù)正軌、身體恢復(fù)健康的方案，為孕育生命創(chuàng)造良好的環(huán)境——是美國醫(yī)生干預(yù)不孕取得良好效果的臨床路徑。隨著現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，有些不能自己懷孕的女性還可以求助于試管嬰兒技術(shù)。近30年內(nèi)，約有850萬試管嬰兒出生。目前，我國每周期成功率約為30-40%，美國等發(fā)達(dá)國家成功率約為80%，為何會存在如此巨大的差異呢？我們不能把所有關(guān)注點(diǎn)都放在孕期，為了獲得更多優(yōu)質(zhì)的胚胎，卵子和精子的質(zhì)量是關(guān)鍵。
1、養(yǎng)卵
試管備孕從養(yǎng)卵開始，從始基卵泡發(fā)育到卵泡成熟的時間平均需要85天，正所謂“用卵一日，養(yǎng)卵三月”，而臨床上很多女性在試管嬰兒的治療過程中，只注重了促排卵治療，卻忽視了養(yǎng)卵。卵泡發(fā)育過小是不能受孕的，正常卵泡發(fā)育為1.8-2.5cm為優(yōu)勢卵泡，卵泡發(fā)育過大或過小都會直接影響生育。
卵子是人體內(nèi)最大的細(xì)胞，卵子本身不能攝取營養(yǎng)，需靠外部支持系統(tǒng)——周圍的顆粒細(xì)胞供應(yīng)營養(yǎng)，顆粒細(xì)胞的生長非常重要，同時卵子的生長需要大量的能量，它大約含有30萬的線粒體，線粒體也就是細(xì)胞的發(fā)動機(jī)，把營養(yǎng)轉(zhuǎn)換成能量，因此，線粒體對胚胎的發(fā)育非常重要。從卵泡到胚胎發(fā)育之前線粒體的數(shù)量不變，如果線粒體數(shù)量不夠就會導(dǎo)致染色體倍數(shù)發(fā)生變化，很多大齡女性21三體綜合征就與線粒體功能下降相關(guān)。線粒體功能不佳可能是某些女性的卵子更容易出現(xiàn)染色體異常或很難成為活胚胎最重要的原因之一。
細(xì)胞中90%的氧自由基由線粒體產(chǎn)生，低劑量的ROS可以調(diào)控卵母細(xì)胞的成熟。但過量的ROS就會從多方面對卵母細(xì)胞產(chǎn)生破壞作用，導(dǎo)致卵母細(xì)胞受精率下降，啟動凋亡程序，卵裂球溶解。人體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，就會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。mtDNA沒有組蛋白的保護(hù)和有效的DNA修復(fù)系統(tǒng)，更易受到影響。
在臨床看診過程中，我們發(fā)現(xiàn)很多去美國做試管嬰兒的女性都拿著美國醫(yī)生的處方（如硫辛酸、輔酶Q10、多種維生素等）來開藥，臨床醫(yī)生及做試管的醫(yī)生要懂得處方中的機(jī)制，為什么要這么用，我們需要了解如何補(bǔ)充營養(yǎng)來支持線粒體功能。
2、胚胎培育
影響胚胎培育因素很多，今天我們重點(diǎn)關(guān)注一下毒素相關(guān)因素。
圖2：環(huán)境毒素——胚胎的殺手
如圖所示，從左到右不同受體依次與雌激素受體結(jié)合功能增強(qiáng)，代謝更慢。孕期服用藥物可導(dǎo)致胎兒畸形，環(huán)境類雌激素模擬雌激素的功能結(jié)合能力更強(qiáng)，是導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒致畸的因素之一；新生兒的性早熟也與母親體內(nèi)環(huán)境毒素過高相關(guān)。目前，臨床上只有如何補(bǔ)充激素，但關(guān)于激素如何代謝，并沒有予以同等的關(guān)注。
案例一
趙女士 年齡：35歲 身高：160cm 體重：49kg BMI:19 職業(yè)：演員
主訴：兩次自然流產(chǎn)后，備孕半年
月經(jīng)：14歲開始月經(jīng)初潮，周期28-35天，月經(jīng)量少
生育史：孕2產(chǎn)0，均為自然流產(chǎn)
現(xiàn)病史：因工作原因，生活不規(guī)律、經(jīng)?；瘖y、情緒不好、睡眠不好
關(guān)于本案例患者給予建議：減輕工作壓力，評估營養(yǎng)狀況與毒素。功能醫(yī)學(xué)檢測結(jié)果顯示環(huán)境荷爾蒙水平升高，需進(jìn)行肝臟口服排毒療程，經(jīng)過半年調(diào)理后，復(fù)測結(jié)果顯示其毒素水平下降，同時配合了生活方式調(diào)整，從營養(yǎng)到冥想、放松和睡眠管理，目前已經(jīng)成功備孕生子。
毒素如何對荷爾蒙產(chǎn)生影響？鄰苯二甲酸酯會改變肝臟以及產(chǎn)生卵子和精子的細(xì)胞中關(guān)鍵抗氧化酶的活性，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。2016年，哈佛大學(xué)的一項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)鄰苯二甲酸酯含量高于平均水平的女性的生育可能性降低20%，并伴隨子宮內(nèi)膜異位癥風(fēng)險增加。除了增加懷孕的難度外，也更容易出現(xiàn)早期流產(chǎn)，也就是所謂的“生化妊娠”。美國波士頓麻省總醫(yī)院生育中心對237名接受試管受精的女性進(jìn)行了全面調(diào)查，研究人員發(fā)現(xiàn)雙酚A水平較高的女性的卵子回收較少，雌激素水平較低，受精率較低。國外大量的基礎(chǔ)研究已上升至環(huán)境醫(yī)學(xué)層面，檢測和治療都可以做，有機(jī)食品數(shù)量急劇增加，亞馬遜也開設(shè)了whole food超市等。在國外尤其是年輕人群體，約有75%會選擇有機(jī)食品，而在我國目前只是在孕期“吃點(diǎn)好的，吃點(diǎn)健康的”，孕前孕后并沒有給予特別關(guān)注。
圖3：肝臟解毒路徑
人體如何代謝毒素？環(huán)境毒素是脂溶性的，需經(jīng)過肝臟第一階段羥基化水解反應(yīng)后變成水溶性，然后經(jīng)過肝臟第二階段結(jié)合反應(yīng)排出體外。環(huán)境毒素通過化學(xué)修飾p450酶系及甲基化讓代謝變慢，而功能醫(yī)學(xué)通過支持肝臟第一階段和第二階段的營養(yǎng)來幫助體內(nèi)環(huán)境毒素代謝出去。
3、著床
幾乎所有做IVF的女性都會吃保胎丸或者打保胎針，也就是黃體酮，原因是什么呢？
不孕常常與壓力聯(lián)系在一起，而不孕本身對于患者來講就是一種巨大的壓力。
壓力——腎上腺-甲狀腺-性腺軸，腎上腺是人體生命軸，當(dāng)身體面對持續(xù)慢性壓力時，會優(yōu)先犧牲性腺的生殖功能。目前臨床上已經(jīng)開始重視甲狀腺功能的評估，關(guān)于腎上腺還未引起重點(diǎn)關(guān)注。
圖4：皮質(zhì)醇偷竊
如圖4所示，孕酮與皮質(zhì)醇共同的原料是膽固醇，人體在壓力特別大時優(yōu)先支持生命軸，17-羥化酶特別活躍，這條代謝通路使孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為更多的皮質(zhì)醇，這意味這在臨床備孕補(bǔ)充黃體酮的同時也需支持上游代謝通路。
4、孕期營養(yǎng)
目前有很多公共營養(yǎng)師在做孕產(chǎn)婦的營養(yǎng)宣教，比如均衡膳食、蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、能量等，但關(guān)于飲食引起的炎癥，以及如何科學(xué)地補(bǔ)充微量元素等專業(yè)方面，反倒沒有專業(yè)醫(yī)生去做，比如多數(shù)孕產(chǎn)婦懷孕時會補(bǔ)充葉酸，可是有些人如果出現(xiàn)甲基化基因突變，補(bǔ)充劑中的葉酸并不能被很好的吸收利用，反而會增加身體的代謝負(fù)擔(dān)。
案例二
曹女士 年齡：27歲 身高：168cm 體重：55kg BMI：職業(yè)：大學(xué)老師
主訴：橋本三個月，調(diào)整好身體；備孕，生二胎
月經(jīng)：14歲開始月經(jīng)初潮，周期28-30天，月經(jīng)規(guī)律，月經(jīng)量少
生育史：孕1產(chǎn)1，孩子唇腭裂
家族史：父母均健，阿姨是甲亢
現(xiàn)病史：體檢發(fā)現(xiàn)橋本，TPO：341.7，TSH：4.7消化功能不好，生孩子后睡的較晚，因為孩子的情況情緒焦慮。
本案例患者檢測結(jié)果顯示MTHFR基因純合子，這也再次驗證了我們的判斷，她在懷第一個孩子時補(bǔ)充的是普通葉酸片，因孕吐反應(yīng)所以新鮮的水果蔬菜吃的也較少，與免疫相關(guān)的硒的水平也偏低。甲狀腺功能檢測顯示亞臨床甲減，TSH：4.72，TPO：341.2，甲狀腺彌漫病變，醫(yī)生建議定期復(fù)查?；颊咴诰W(wǎng)上查了很多資料，自己禁食了蛋奶面，為尋求更加專業(yè)的治療來就診功能醫(yī)學(xué)，9個月后甲狀腺功能復(fù)測結(jié)果恢復(fù)正常，期間患者并未服用甲狀腺素片。
備孕期女性要特別關(guān)注甲狀腺抗體的檢查，2006年在巴基斯坦發(fā)表的一項大型研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺抗體陽性的女性中約有36%的流產(chǎn)率；沒有甲狀腺抗體的女性中只有1.8%的流產(chǎn)率，超過1/3的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性體內(nèi)存在甲狀腺抗體，醫(yī)生也不能完全確定為什么甲狀腺抗體在懷孕早期會造成流產(chǎn)問題，可能是由于甲狀腺抗體會降低甲狀腺在懷孕期間產(chǎn)生額外激素的能力，從而增加了流產(chǎn)的風(fēng)險，所以，如果在孕早期有甲減，需要在醫(yī)生指導(dǎo)下服用甲狀腺素片。
另外二項檢測結(jié)果顯示，HCY：14.4 umol/L，維生素D：13.2 ng/ml。對于備孕女性來說，維生素D是必查項目。有研究發(fā)現(xiàn)維生素D水平較低的那組女性的懷孕率只有20%。低水平的維生素D似乎與子宮內(nèi)膜異位癥和PCOS相關(guān)。美國國立衛(wèi)生研究院進(jìn)行的一項研究發(fā)現(xiàn)，孕前維生素D水平充足的女性，懷孕的可能性高出10%，生育的可能性高出15%。在本研究中，維生素D“充足”的臨界值為30 ng/ml，每增加10 ng/ml的孕前維生素D，風(fēng)險就會降低12%。另一項研究也表明，如果有免疫因素引起的流產(chǎn)史，補(bǔ)充維生素D可能特別有用。針對本案例患者的情況，我們給予了胃腸道功能支持及營養(yǎng)輔助干預(yù)，補(bǔ)充甲基化葉酸。經(jīng)過9個月的調(diào)理后，指標(biāo)的變化讓她自己很滿意，精神上也放松了，復(fù)查之后兩個月懷孕。
我們常常談及精準(zhǔn)營養(yǎng)，功能醫(yī)學(xué)是臨床轉(zhuǎn)化做的最好的，在孕前就會進(jìn)行基因檢測，如果發(fā)現(xiàn)存在基因突變就給予補(bǔ)充甲基化葉酸，用營養(yǎng)來調(diào)控基因表達(dá)。為什么要補(bǔ)充甲基化葉酸？DNA甲基化也是近年來的熱點(diǎn)，甲基化可以修復(fù)DNA，打開和關(guān)閉基因，調(diào)控對抗感染和消除環(huán)境毒素等，如果基因出現(xiàn)突變，建議選擇甲基化葉酸，可以直接被身體利用，不需要轉(zhuǎn)化，從而預(yù)防未出生嬰兒患某種疾病，如：神經(jīng)管畸形、唇腭裂、多動癥和自閉癥等。
在某項對小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，母親的飲食對塑造其后代的表觀基因組學(xué)非常重要。當(dāng)一只老鼠的刺鼠基因完全未被甲基化時，皮毛呈黃色，肥胖，容易患糖尿病和癌癥；當(dāng)刺鼠基因被甲基化時，就會像正常小鼠一樣，毛色為棕色，患病風(fēng)險較低。肥胖的黃色小鼠和瘦的棕色小鼠基因上是相同的，肥胖的黃色小鼠有一個表觀遺傳的突變，當(dāng)研究人員用富含甲基的食物喂養(yǎng)懷孕的黃色小鼠時，它的幼崽大部分是棕色的，并且終生保持健康。這些研究結(jié)果表明子宮內(nèi)的環(huán)境影響孩子的健康。換句話說，我們的健康不僅取決于我們吃什么，還取決于我們的母親吃什么。
這些看似不相關(guān)的癥狀，如激素失衡、營養(yǎng)缺乏、接觸毒素、壓力、食物敏感、過敏和免疫缺陷等，都可能會導(dǎo)致受孕問題。有研究證實，解決生活方式因素可能對生育率產(chǎn)生重大影響。針對環(huán)境因素及生活方式，功能醫(yī)學(xué)都可以做出有效地評估和解決方案。
臨床檢測：
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優(yōu)生四項
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甲狀腺功能5/7項
孕前功能醫(yī)學(xué)檢測：
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基因檢測 如：致病基因及代謝相關(guān)基因（MTHFR）
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荷爾蒙及雌激素代謝 如：腎上腺荷爾蒙、甲狀腺荷爾蒙、性腺荷爾蒙、情緒荷爾蒙、雌激素代謝
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過敏源及菌群失衡評估 如：慢性食物敏感、小腸滲透力、腸道菌群基因測序等
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營養(yǎng)及毒素線粒體功能評估 如：營養(yǎng)與毒素、環(huán)境荷爾蒙、氧化壓力、病毒、霉菌、SIBO等
目前美國對基因腸道營養(yǎng)敏感的食物毒素都要進(jìn)行評估，這也是美國生殖領(lǐng)域的拓展。
功能醫(yī)學(xué)干預(yù)的重點(diǎn)
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肝臟排毒
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免疫功能
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平衡荷爾蒙
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線粒體激活
隨著我們對整體生殖領(lǐng)域的進(jìn)一步認(rèn)識的加深，最終發(fā)現(xiàn)要做的是多學(xué)科協(xié)助個體化的治療，這不僅是婦產(chǎn)科的事，更與內(nèi)分泌、遺傳等都有關(guān)，特別符合功能醫(yī)學(xué)的個性化思維，每一個人的生化體質(zhì)是獨(dú)特的，我們要聚焦在一個人身上，做個性化精準(zhǔn)治療。在臨床上更多的關(guān)注點(diǎn)是診斷疾病，有果必有因，每一個“果”都是由一個比它更大及更復(fù)雜的“因”產(chǎn)生的，大多數(shù)人在做下游干預(yù)，也有很多診所很多醫(yī)生在做大量工作以解決上游問題。在美國治療不孕包括做試管嬰兒的成功率高，并不代表他們的技術(shù)超越了我們，而是他們做的更全面、更落地，有基礎(chǔ)研究作為支持。哈佛大學(xué)營養(yǎng)系主任、美國科學(xué)院院士的研究發(fā)現(xiàn)七分之一的不孕癥可以通過飲食、生活方式和補(bǔ)充劑得到有效治療。
美國功能醫(yī)學(xué)院院長Mark Hyman已經(jīng)把功能醫(yī)學(xué)的理念應(yīng)用到生殖領(lǐng)域。美國健康領(lǐng)域的流行趨勢就是功能醫(yī)學(xué)，很多大眾健康的教育和孕產(chǎn)婦的教育知識點(diǎn)都是功能醫(yī)學(xué)。但對于我們來說，應(yīng)該真正把功能醫(yī)學(xué)的知識體系建立起來，不斷地解決生殖領(lǐng)域的問題，然后把知識點(diǎn)轉(zhuǎn)化為大眾健康的教育，讓科學(xué)引領(lǐng)健康。
以上來源：功能醫(yī)學(xué)醫(yī)生 李淼
TPCCA個性化試管備孕營養(yǎng)調(diào)理處方
目前正在備孕的夫妻想要進(jìn)行功能醫(yī)學(xué)的營養(yǎng)干預(yù)，不用去到美國，在泰國絕對健康再生醫(yī)學(xué)中心就可以。
TPCCA個性化藥房是絕對健康中心與澳大利亞和北美的PCCA合作設(shè)立的藥房，藥物經(jīng)過美國食品和藥物管理局(FDA)認(rèn)證。
目前，傳統(tǒng)醫(yī)用處方的營養(yǎng)劑商業(yè)化的形式和劑量，可能不適合病人的癥狀和條件，尤其是不孕人群，因為不孕人群的發(fā)病機(jī)制個體間有很大差異，市場上藥品和開價營養(yǎng)劑可能與患者的需求不匹配，特別是劑量和生物有效性（劑型）。
絕對健康旗下的TPCCA個性化復(fù)合藥物與營養(yǎng)包是支持醫(yī)生和幫助病人獲得更好臨床益處的解決方案。
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以下備孕人群建議進(jìn)行試管備孕營養(yǎng)調(diào)理
1）高齡備孕（卵巢衰老，卵巢低反應(yīng)性，卵巢儲備功能不足，卵巢早衰）；
2）艱難妊娠（尤其是多囊卵巢綜合征，子宮內(nèi)膜異位癥，子宮肌瘤，甲狀腺疾病，自身免疫疾?。?；
3）各種男性精子問題。
察猜院長在功能醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和生殖領(lǐng)域均有豐富的臨床經(jīng)驗，可根據(jù)身體報告開出符合個人的營養(yǎng)處方，如有需要，可發(fā)送報告過來進(jìn)行個性化定制，精準(zhǔn)調(diào)理，科學(xué)備孕。
疫情期間無法到診的患者，可以通過我們TPCCA個性化營養(yǎng)處方調(diào)理卵巢功能，提升卵子質(zhì)量，降低FSH，提升AMH值。泰國直郵到手，早晚一包，輕松備孕。
