希望這篇文章能夠幫助到一些準(zhǔn)備進(jìn)行干細(xì)胞治療的卵巢早衰患者。
治療卵巢早衰需要再生醫(yī)學(xué)Regenerative medicine、替代醫(yī)學(xué)與補(bǔ)充醫(yī)學(xué)（Complementary medicine）和整合醫(yī)學(xué)（Integrative medicine），是綜合學(xué)科治療，而不是“非黑即白”的愚昧認(rèn)知。
再生醫(yī)學(xué)為卵巢早衰的治療提供依據(jù)
卵巢早衰是一種因卵巢功能減退引發(fā)的生殖系統(tǒng)內(nèi)分泌疾病，其特征為血清雌激素水平下降、促性腺激素水平升高多發(fā)生于女性初潮以后至40歲前，卵巢早衰根據(jù)不同的臨床分期可界定為：卵巢早衰（Premature Ovarian Failure ，POR）、早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）、卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）。
持續(xù)了半個(gè)多世紀(jì)的傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，雌性哺乳動物主要卵泡池中的卵母細(xì)胞在出生后是固定的，在青春期后開始減少，直至耗盡。傳統(tǒng)臨床認(rèn)為卵巢早衰不可逆，目前臨床上尚未有明顯改善卵巢早衰的治療方式。
然而，2004年，Johnson等發(fā)現(xiàn)卵巢含有增殖干細(xì)胞，并通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患有卵巢早衰（POF）或圍絕經(jīng)期的人可以通過飲食、運(yùn)動、改善免疫和循環(huán)系統(tǒng)功能，間接為卵巢衰老提供適宜的微環(huán)境，幫助卵巢生殖干細(xì)胞保持活躍，繼續(xù)補(bǔ)充卵泡池。最終這篇研究發(fā)表在了頂級周刊《Nature》上，這對長期壟斷生殖醫(yī)學(xué)的固定卵泡池理論提出了挑戰(zhàn)同時(shí)也為卵巢再生患者提供了希望。
內(nèi)源性干細(xì)胞衰竭與生殖力下降
內(nèi)源性干細(xì)胞的產(chǎn)生隨著年齡的增長而減少，并且可能導(dǎo)致器官系統(tǒng)的修復(fù)和脆弱的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)下降，干細(xì)胞作為一個(gè)蓄水池來替代舊的、受損的或正在死亡的細(xì)胞。當(dāng)組織中的特殊（功能）細(xì)胞停止工作或受到傷害，干細(xì)胞會轉(zhuǎn)化成特殊的功能細(xì)胞類型，以取代丟失或受損的細(xì)胞。當(dāng)干細(xì)胞正常工作時(shí)，它們有助于維持組織和器官功能，修復(fù)/保護(hù)組織免受疾病、損傷和衰老的侵害。
正常情況下，人體組織中內(nèi)置有“備份”系統(tǒng)，稱為系統(tǒng)特異性干細(xì)胞。隨著我們組織中功能性細(xì)胞的變老，這些“備份”的干細(xì)胞可以通過產(chǎn)生新的健康細(xì)胞來替代它們，使衰老的組織恢復(fù)活力。
而組織會隨著年齡的增長而變老并失去功能，正式因?yàn)?amp;ldquo;備份干細(xì)胞“也會受到衰老的不利影響。隨著時(shí)間的流逝，我們的干細(xì)胞會像其他細(xì)胞一樣積累損傷。這損害了它們保持組織健康和充分功能的能力。這種干細(xì)胞功能隨著年齡的增加而下降的狀態(tài)我們稱之為干細(xì)胞功能失衡Stem cell malfunction ，資料顯示，35歲時(shí)我們體內(nèi)的干細(xì)胞“備份”不到年輕時(shí)的一半，身體個(gè)性機(jī)能衰退，提示干細(xì)胞功能失衡可能是女性35歲以后生殖力“斷崖式”下降的重要機(jī)制。
干細(xì)胞(stem cells， SC)
干細(xì)胞(stem cells， SC)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的重大發(fā)現(xiàn)， 分為胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cell， ES)和成體干細(xì)胞(adult stem cell)，兩者均能分化成為各種組織器官， 被人們稱為起源細(xì)胞。
據(jù)報(bào)道，來源于骨髓、脂肪、臍帶血、經(jīng)血和羊水的間充質(zhì)干細(xì)胞MSCs可改善卵巢功能。其可能的機(jī)制是MSCs可通過上調(diào)顆粒細(xì)胞中AMH激素和促卵泡激素受體的表達(dá)，抑制顆粒細(xì)胞凋亡和卵泡閉鎖，促進(jìn)卵巢功能的恢復(fù)。
干細(xì)胞回輸治療卵巢早衰 | 理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感
無論是商業(yè)醫(yī)療還是臨床研究，外源性干細(xì)胞給藥途徑目前主流的方式幾乎以間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈回輸為主要給藥方式，所以在進(jìn)入療程之前，作為患者，我們需要知道回輸?shù)母杉?xì)胞去到哪里？很遺憾的告訴大家，如果直接回輸干細(xì)胞，可能超過90%的干細(xì)胞單位沒有去到你的卵巢，因?yàn)樗鼈償[脫不了以下命運(yùn)：
1、“卡”在肺里
2、“卡”的微循環(huán)里
3、“支援”更需要它的地方
1、“卡”在肺里-干細(xì)胞的“肺部首過效應(yīng)”
藥理學(xué)的一個(gè)基本概念就是“肺的首過效應(yīng)”，靜脈輸注或舌下給藥無法避免肺首過效應(yīng)。因?yàn)?strong>靜脈血必須通過肺才能轉(zhuǎn)變成含氧豐富的動脈血從而滋養(yǎng)全身，這就是我們通常所說的“肺循環(huán)”，簡單的說：靜脈的干細(xì)胞都要先去肺那里，但是出不出的來就難說了。
確實(shí)如此，基于目前的文獻(xiàn)顯示，在注射后間充質(zhì)干細(xì)胞1 h后，50-60％MSC（間充質(zhì)干細(xì)胞）會在肺部蓄積，隨后在注射后3 h后才會下降至約30％。
2、“卡”的微循環(huán)里-干細(xì)胞的微循環(huán)效應(yīng)
好不容易通過肺的干細(xì)胞，要面對另一個(gè)事實(shí)是，就是間充質(zhì)干細(xì)胞MSC非常容易陷入微循環(huán)，且MSCs進(jìn)入缺血組織后的低存活率，提示在微循環(huán)障礙時(shí)干細(xì)胞回輸治療療效下降。
全身靜脈回輸MSC分布的研究表明，大多數(shù)干細(xì)胞不僅會被包裹在肺中，而且當(dāng)這些細(xì)胞在動脈內(nèi)遞送時(shí)，只有一小部分的MSC整合到微血管壁中。
只有很少的干細(xì)胞能夠存活并在3天時(shí)整合到血管周壁中，因此，存活的MSC的數(shù)量可能太少而無法誘導(dǎo)可量化的血管生成或再生反應(yīng)。
3、“支援”更需要它的地方-干細(xì)胞的歸巢性
一個(gè)事實(shí)是，當(dāng)生殖下降，卵巢功能早衰的事實(shí)前提下，無論是否愿意，個(gè)體已經(jīng)處于嚴(yán)重的“衰老虛弱”狀態(tài)。
雖然內(nèi)源性干細(xì)胞衰竭是導(dǎo)致器官系統(tǒng)的修復(fù)和脆弱的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)下降的核心要素，但是同時(shí)也意味著全身性功能下降，不限于干細(xì)胞衰竭，當(dāng)人衰老時(shí)，其線粒體功能障礙并伴隨有全身性的慢性炎癥、及細(xì)胞間通訊改變。
一些研究表明，臨床衰老的個(gè)體，其全身性炎癥指標(biāo)，如白細(xì)胞介素6（IL-6），C反應(yīng)蛋白（CRP）和白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)升高。
由于間充質(zhì)干細(xì)胞靶向性全身，可修復(fù)全身，所以由于肺的首過效應(yīng)、微循環(huán)阻礙，加之靶向全身，所以回輸?shù)母杉?xì)胞很少有一部分能去到我們的“理想目的地”-卵巢。
再生醫(yī)學(xué)與整合醫(yī)學(xué)治療卵巢早衰
目前，就我們所接治的眾多卵巢早衰的患者當(dāng)中，并沒有“理想病人”，既只有卵巢問題，而沒有其它健康風(fēng)險(xiǎn)，恰恰我們的大部分患者存在微循環(huán)障礙、慢性炎癥、自身免疫疾病。
基于門診的實(shí)際情況，大部分卵巢早衰患者同時(shí)伴隨有橋本氏甲狀腺疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、婦科炎癥等等，各種衰老的相關(guān)檢測指標(biāo)呈現(xiàn)陽性或強(qiáng)陽性。這部分患者直接進(jìn)入干細(xì)胞治療無疑會出現(xiàn)治療無效的情況。
這部分患者，我們的醫(yī)生會建議先通過其它低成本的方式將身體糾正到相對健康的狀態(tài)再進(jìn)行再生醫(yī)學(xué)治療，比如：抗氧化治療、抗糖基化治療、高劑量輔酶的支持、微循環(huán)促進(jìn)等。
一些忠告
1、忠告一：選擇干細(xì)胞回輸治療要謹(jǐn)慎思考
無論哪種治療，都應(yīng)該“量體裁衣”，如果傾家蕩產(chǎn)、砸鍋賣鐵、抱著壯士斷腕、視死如歸的態(tài)度進(jìn)行治療，無論哪種治療壓力都非常大，反而不利于治療，因?yàn)楹苊黠@，小劑量的干細(xì)胞治療或單一的“某種”神奇的療法是很難有效果。
即便有效，比如AMH值提升、FSH值下降，但最終無論是自然妊娠還是試管妊娠，其成功率都不會是極高概率事件（雖然不治療，成功率顯著升高），所以選擇干細(xì)胞回輸進(jìn)行卵巢早衰的治療有兩個(gè)前題，你必須具備其一，要么經(jīng)濟(jì)條件允許、要么心態(tài)非常好。
2、忠告二：不要小看口服途徑的再生醫(yī)學(xué)治療
建議患者更多地采取這種方式，成本低，療效不一定差，這么說是理論和實(shí)踐都支持，早前，研究人員發(fā)現(xiàn)了內(nèi)源性干細(xì)胞枯竭的機(jī)制并發(fā)現(xiàn)的了激活內(nèi)源性干細(xì)胞的方法。
研究人員發(fā)現(xiàn)，之所以成年人干細(xì)胞水平枯竭，是由于，隨著年齡的增加，并伴隨著過量的熱量攝入，會導(dǎo)致一種AMPK信號和NAD+活性驟降，導(dǎo)致mTOR失衡，進(jìn)而SIRT1信號下調(diào)（知道就好，不用理解，學(xué)霸自己google）。這是導(dǎo)致我們的干細(xì)胞池枯竭，再生能力降低，最主要生物學(xué)機(jī)制，找到方式去激活A(yù)MPK酶被認(rèn)為激活內(nèi)源性干細(xì)胞的主要手段。
在隨后的研究中，研究人員確實(shí)發(fā)現(xiàn)了特定的天然成分可改善內(nèi)源性干細(xì)胞水平，這些成分可能的機(jī)制包括影響了幾個(gè)影響內(nèi)源性干細(xì)胞功能的關(guān)鍵生物學(xué)路徑包括激活A(yù)MPK、抑制mTOR、增強(qiáng)sirtuins。
比如，研究發(fā)現(xiàn)藍(lán)莓，綠茶，兒茶素，肌肽和維生素D3對人骨髓干細(xì)胞的增殖具有劑量相關(guān)的作用。此外，這些營養(yǎng)素的組合最多可刺激骨髓增殖83％，而對照組僅接受48％的對照組，后者接受了一種稱為粒細(xì)胞集落刺激因子的生長因子藥物。
一項(xiàng)動物研究發(fā)現(xiàn)，低濃度的白藜蘆醇可在修復(fù)受損的主動脈內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)增加內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量和功能。另外生長激素和雌二醇替代療法均已注意到干細(xì)胞增強(qiáng)作用。不僅如此，對干細(xì)胞活性有促進(jìn)作用的天然成分及荷爾蒙還有以下很多種（列舉）
藍(lán)莓提取物
綠茶提取物
兒茶素
肌肽
維生素D3
白藜蘆醇
歐米飯3
生長激素
雌二醇
睪酮
3、忠告三：找對醫(yī)生
口服的再生醫(yī)學(xué)治療固然有效，但也不要自己盲目補(bǔ)充，只有經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生且是卵巢早衰與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家才有可能規(guī)劃出合理的治療建議，總之合理的治療建議不可能只是干細(xì)胞回輸。
本文對于卵巢早衰無法詳述所有的機(jī)制，但治療策略大體如是，因?yàn)閭鹘y(tǒng)醫(yī)學(xué)將卵巢早衰判定為不可逆，甚至是“死刑”，過程中任何其它途徑的治療，主要的標(biāo)簽為“離經(jīng)叛道”、“商業(yè)導(dǎo)向”……，是非黑白，各自判斷。
