據(jù)估計(jì)，在中國(guó)，各類肝病患者約4億人，其中慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染者8600萬(wàn)例，占23.5%；慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染者1000萬(wàn)例，占2.5%；酒精性肝病6000萬(wàn)例，占15.0%；非酒精性脂肪性肝病2億例，占50.0%，其他肝病3700萬(wàn)例，占3.9%。
我國(guó)是全球肝硬化發(fā)病率、死亡率最高的國(guó)家。我國(guó)的大多數(shù)為肝炎后肝硬化，少數(shù)為酒精性肝硬化。
肝硬化是因組織結(jié)構(gòu)紊亂而導(dǎo)致肝功能障礙，屬于肝病發(fā)展的后期疾病，目前沒有根治的方法，且肝硬化的下一步進(jìn)展便是肝癌，因此需要受到重視。
肝硬化是各種原因所致的肝臟慢性、進(jìn)行性的彌漫性改變。其特點(diǎn)是一種病因或數(shù)種病因反復(fù)、長(zhǎng)期損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性和壞死。
干細(xì)胞移植治療肝硬化
我國(guó)最常見的病因是病毒性肝炎，主要是乙型病毒性肝炎，其次為丙型肝炎肝硬化病死率非常高，僅靠?jī)?nèi)科保守治療患者的病死率達(dá)70％。重癥肝病的替代治療是臨床治療的重點(diǎn)和關(guān)鍵手段，主要是肝臟移植、人工肝、干細(xì)胞移植治療。
然而，盡管肝臟移植為肝衰竭患者提供了近期有效的治療方法，但由于費(fèi)用高，供肝源有限，以及術(shù)后的免疫排斥使得肝移植的廣泛使用受到限制。人工肝是一種靠血漿置換或分子吸附，暫時(shí)“功能替代”的治療手段。相比而言，干細(xì)胞是具有自我更新和分化能力的多功能細(xì)胞。
間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝硬化正在成為一種損傷小、并發(fā)癥少、療效明顯的治療手段。本文就干細(xì)胞的生物學(xué)特性及其在治療肝硬化方面的作用進(jìn)行綜述。
早在2000年，日本學(xué)者Alison等的研究就證實(shí)干細(xì)胞可以向肝細(xì)胞分化，將干細(xì)胞移植到病損肝臟處，干細(xì)胞可能在肝臟微環(huán)境的調(diào)節(jié)下分化為肝細(xì)胞，對(duì)肝臟結(jié)構(gòu)進(jìn)行修復(fù)和重構(gòu)，從而改善肝功能。
臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，干細(xì)胞移植入人體肝臟后，可直接到達(dá)受損的肝臟細(xì)胞部位：這些移植的干細(xì)胞一方面能根據(jù)周圍微環(huán)境分化成新的肝臟功能細(xì)胞；一方面還能夠“催醒”自身肝臟細(xì)胞“再生”；另一方面通過干細(xì)胞分泌的各種細(xì)胞因子，修復(fù)和營(yíng)養(yǎng)受損的細(xì)胞。三者綜合作用，修復(fù)和替代機(jī)體已經(jīng)發(fā)生病變的細(xì)胞，使患者肝臟功能逐漸得到恢復(fù)。
肝纖維化及肝硬化的損傷與一般修復(fù)機(jī)制
正常情況下，肝臟細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)保持著動(dòng)態(tài)平衡，從而保證肝臟的各種生理功能。
1、肝臟受損后，典型的修復(fù)過程包括兩個(gè)方面
一方面是肝細(xì)胞再生，即新生的肝細(xì)胞替代受損、壞死的肝細(xì)胞發(fā)揮作用。
新生肝細(xì)胞來源包括:
(1) 成熟肝細(xì)胞，通過有限的有絲分裂補(bǔ)充肝細(xì)胞的數(shù)量，其增殖能力及修復(fù)作用有限；
(2) 肝前體細(xì)胞（肝卵圓細(xì)胞、肝干細(xì)胞），肝臟受損時(shí)可定向增殖分化為肝細(xì)胞或膽管上皮細(xì)胞參與肝臟修復(fù)，能起到一定的代償修復(fù)作用，但肝內(nèi)所含數(shù)量有限，在增殖分化能力上弱于多能干細(xì)胞；
(3) 非肝源性多能干細(xì)胞，如骨髓干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等，此類細(xì)胞具有強(qiáng)大的增殖分化能力，在肝損害的微環(huán)境下可以增殖分化出較多的肝細(xì)胞，因此是理想的肝臟修復(fù)細(xì)胞來源。
另一方面則是纖維組織增生，纖維結(jié)締組織代替了肝正常的實(shí)質(zhì)組織。因此，阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化發(fā)展進(jìn)程及促進(jìn)肝細(xì)胞再生是治療的主要方面。
2、干細(xì)胞移植為肝硬化的治療提供了新的手段：
基礎(chǔ)研究：干細(xì)胞作為一種具有橫向分化能力的多能干細(xì)胞，近年來大量研究表明在合適的培養(yǎng)條件下其在體內(nèi)外均可以向肝細(xì)胞分化。
2000年，日本學(xué)者使用大鼠骨髓干細(xì)胞，加入不同濃度的HGF（干細(xì)胞生長(zhǎng)因子）進(jìn)行體外誘導(dǎo)培養(yǎng)之后，發(fā)現(xiàn)了骨髓干細(xì)胞可以分化為肝樣細(xì)胞。
干細(xì)胞移植在肝病治療方面的臨床研究證實(shí)，經(jīng)干細(xì)胞治療后的患者，其臨床一般情況好轉(zhuǎn)，肝功能改善。
（1）國(guó)內(nèi)曹葆強(qiáng)、許瑞云等對(duì)40例肝硬化門靜脈高壓癥患者的研究結(jié)果表明，自體骨髓干細(xì)胞經(jīng)門靜脈回輸治療組患者的肝功能和肝纖維化，血清學(xué)指標(biāo)有明顯改善且無明顯不良反應(yīng)，證實(shí)了干細(xì)胞移植治療的可行性。
（2）王福生等分析了45例慢性乙肝失代償性肝硬化患者，其中30例患者接受臍帶來源間充質(zhì)干細(xì)胞（UC- MSC）經(jīng)外周靜脈輸注治療，15例患者接受生理鹽水作為對(duì)照組，隨訪1年后結(jié)果顯示治療組腹腔積液明顯減少，肝功能顯著改善，MELD Na（血清鈉與終末期肝病模型）評(píng)分明顯減少。
（3）Terai等報(bào)道了9例肝硬化失代償期患者經(jīng)外周靜脈骨髓干細(xì)胞移植的臨床療效，隨訪1年后血清白蛋白、總蛋白顯著提高，Child-Pugh評(píng)分（Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是一種臨床上常用的用以對(duì)肝硬化患者的肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行量化評(píng)估的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)最早由Child于1964年提出）顯著降低，并且肝組織活檢提示AFP（甲胎蛋白）、PCNA（增殖細(xì)胞核抗原）顯著升高，說明有新的肝細(xì)胞生成。
（4）軍區(qū)醫(yī)院消化內(nèi)科郭主任等經(jīng)股動(dòng)脈肝內(nèi)自體骨髓干細(xì)胞移植治療肝硬化102例報(bào)告，術(shù)后復(fù)查提示：血漿蛋白改善在各項(xiàng)指標(biāo)中最顯著，其次為凝血功能的改善，可改善肝臟合成蛋白功能，對(duì)目前肝硬化腹水的患者具有積極意義。第2個(gè)明顯改善的指標(biāo)為纖維蛋白原和凝血酶原時(shí)間，同樣代表肝臟的合成功能提高。
干細(xì)胞的移植途徑
移植途徑的選擇可能會(huì)直接影響到移植細(xì)胞在肝臟的定植量，進(jìn)而影響治療效果，臨床上細(xì)胞的移植途徑主要為靜脈回輸移植。
間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮治療作用的具體機(jī)制
目前對(duì)于移植的骨髓干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮治療作用的具體機(jī)制有了初步的了解，機(jī)制可能包括：
(1) 直接分化：在肝臟損傷微環(huán)境的影響下定植、增殖，并分化成為肝細(xì)胞發(fā)揮作用；
(2) 旁分泌途徑: 在肝損傷環(huán)境中間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌不同水平的細(xì)胞因子相互影響，表現(xiàn)出抗炎癥反應(yīng)的作用，并可能激活肝內(nèi)的肝干細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生；
(3) 細(xì)胞融合: 間充質(zhì)干細(xì)胞可能直接與肝細(xì)胞融合，進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞的增殖過程；
(4) 間充質(zhì)干細(xì)胞通過高表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，直接降解肝內(nèi)過量沉積的細(xì)胞外基質(zhì)，減輕肝纖維化；
(5) 間充質(zhì)干細(xì)胞不僅能分化為肝細(xì)胞，而且在體內(nèi)具有免疫調(diào)節(jié)的功能，減輕肝臟炎癥反應(yīng)和損傷。
干細(xì)胞：肝病患者治療的希望
干細(xì)胞能遷徙并歸巢到受損的肝組織，分化為肝細(xì)胞，抑制肝細(xì)胞凋亡，刺激內(nèi)源性肝細(xì)胞再生，促進(jìn)造血生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌，從而增強(qiáng)肝臟再生。
文獻(xiàn)報(bào)道，日本學(xué)者把骨髓干細(xì)胞用肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激后誘導(dǎo)培養(yǎng)出了肝臟細(xì)胞，還有科學(xué)家把造血干細(xì)胞培養(yǎng)成肝細(xì)胞。
在大量動(dòng)物試驗(yàn)成功的基礎(chǔ)上，干細(xì)胞治療逐漸向臨床研究過渡。干細(xì)胞為肝病患者提供了一種新的選擇。
1992年，Mito首次將干細(xì)胞用于治療肝硬化，為干細(xì)胞治療肝病探出了一條新路。
從2005年至今，國(guó)內(nèi)外多家醫(yī)院及臨床機(jī)構(gòu)開展了大量干細(xì)胞治療肝臟疾病的臨床試驗(yàn)。全球范圍內(nèi)在美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)上登記的干細(xì)胞治療肝硬化項(xiàng)目有70項(xiàng)，其中在中國(guó)境內(nèi)開展的有26項(xiàng)，而26項(xiàng)中又有19項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用的是間充質(zhì)干細(xì)胞?；诖耍覀兿嘈?，間充質(zhì)干細(xì)胞的成藥化將會(huì)在未來肝硬化的治療中起到積極的作用。
間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化成肝細(xì)胞的潛能，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療能有效改善肝硬化患者的肝功能，提高患者生存質(zhì)量。
