干細(xì)胞治療肝硬化的療效是什么？
中國(guó)是世界上肝硬化發(fā)病率和死亡率最高的國(guó)家。中國(guó)大部分地區(qū)是肝炎后肝硬化，少數(shù)是酒精性肝硬化。肝硬化是由組織結(jié)構(gòu)紊亂引起的肝臟疾病。它是肝病發(fā)展的晚期疾病。目前尚無治愈方法，肝硬化的下一步是肝癌，因此需要認(rèn)真對(duì)待。
肝硬化是由各種原因引起的肝臟的慢性，進(jìn)行性和彌漫性變化。其特征在于由幾種原因或幾種原因引起的肝細(xì)胞的重復(fù)或長(zhǎng)期損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性和壞死。
干細(xì)胞移植治療肝硬化
中國(guó)最常見的病因是病毒性肝炎，主要是乙型肝炎病毒，其次是丙型肝炎肝硬化，死亡率很高。僅接受保守治療的患者的死亡率為70％。重癥肝病的替代療法是臨床治療的重點(diǎn)和關(guān)鍵手段，主要是肝移植，人工肝和干細(xì)胞移植。
然而，盡管肝移植為肝功能衰竭患者提供了最近有效的治療，但肝移植的廣泛使用受到限制，原因是肝臟成本高，肝臟可用性有限以及術(shù)后免疫排斥反應(yīng)。人工肝是一種依靠血漿交換或分子吸附進(jìn)行臨時(shí)“功能替代”的治療方法。相反，干細(xì)胞是具有自我更新和分化能力的多功能細(xì)胞。
間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝硬化正在成為一種損傷小，并發(fā)癥少，療效顯著的治療方法。本文綜述了干細(xì)胞的生物學(xué)特性及其在肝硬化治療中的作用。
早在2000年，日本學(xué)者艾莉森等人。確認(rèn)干細(xì)胞可以分化為肝細(xì)胞，將干細(xì)胞移植到受影響的肝臟，干細(xì)胞可以在肝微環(huán)境的調(diào)節(jié)下分化成肝細(xì)胞，修復(fù)和加重肝臟結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)改善肝功能。
臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，干細(xì)胞移植到人體肝臟后，可以直接到達(dá)受損的肝細(xì)胞：這些移植的干細(xì)胞可以根據(jù)周圍的微環(huán)境分化為新的肝功能細(xì)胞;另一方面，他們可以“清醒”自己。肝細(xì)胞“再生”;另一方面，通過干細(xì)胞分泌的各種細(xì)胞因子修復(fù)和破壞受損細(xì)胞。這三種功能的組合可以修復(fù)和替換已經(jīng)在體內(nèi)形成病變的細(xì)胞，從而使患者的肝功能逐漸恢復(fù)。
肝纖維化和肝硬化的損傷和一般修復(fù)機(jī)制
在正常情況下，肝細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)保持動(dòng)態(tài)平衡，從而確保肝臟的各種生理功能。1.肝臟受損后，典型的修復(fù)過程包括兩個(gè)方面。
一該方面是肝細(xì)胞再生，即由新生肝細(xì)胞替代受損和壞死的肝細(xì)胞起作用。
新生肝細(xì)胞來源包括：
（1）成熟肝細(xì)胞，其通過有限的有絲分裂補(bǔ)充肝細(xì)胞的數(shù)量而具有有限的增殖和修復(fù)能力;
（2）肝臟前體細(xì)胞（肝卵圓細(xì)胞，肝臟干細(xì)胞），當(dāng)肝臟受損時(shí)，可分化為肝細(xì)胞或膽管上皮細(xì)胞參與肝臟修復(fù)，可在補(bǔ)償性修復(fù)中發(fā)揮一定作用，但在肝臟數(shù)量有限，多能干細(xì)胞增殖和分化弱;
（3）非肝源性多能干細(xì)胞，如骨髓干細(xì)胞，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等。這些細(xì)胞具有較強(qiáng)的增殖和分化能力，能在肝臟損傷的微環(huán)境中增殖和分化更多的肝細(xì)胞。它是肝臟修復(fù)細(xì)胞的理想來源。
另一方面，纖維組織增生，纖維結(jié)締組織取代肝臟的正常組織。因此，阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展和促進(jìn)肝細(xì)胞再生是治療的主要方面。
2、干細(xì)胞移植為肝硬化的治療提供了新的手段
基礎(chǔ)研究：干細(xì)胞作為具有側(cè)向分化能力的多能干細(xì)胞。近年來，大量研究表明它可以在合適的培養(yǎng)條件下在體外和體內(nèi)分化成肝細(xì)胞。2000年，日本學(xué)者使用大鼠骨髓干細(xì)胞并添加不同濃度的HGF（干細(xì)胞生長(zhǎng)因子）進(jìn)行體外誘導(dǎo)培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)骨髓干細(xì)胞可分化為肝樣細(xì)胞。
干細(xì)胞移植治療肝病的臨床研究證實(shí)，接受干細(xì)胞治療的患者臨床條件改善，肝功能改善。
（1）國(guó)內(nèi)曹玉強(qiáng)，徐瑞云等。 40例肝硬化門靜脈高壓癥患者的結(jié)果顯示，自體骨髓干細(xì)胞在門靜脈回輸患者的肝功能和肝纖維化方面均有顯著改善。該回應(yīng)證實(shí)了干細(xì)胞移植治療的可行性。
（2）王福生等分析了45例慢性乙型肝炎失代償期肝硬化患者，其中30例通過外周靜脈輸注接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC），15例接受生理鹽水作為對(duì)照。在該組中，經(jīng)過1年的隨訪，結(jié)果顯示治療組腹腔積液明顯減少，肝功能明顯改善，MELD Na（血清鈉和終末期肝病模型）評(píng)分顯著減少了。
（3）Terai等報(bào)道了9例失代償期肝硬化患者外周靜脈骨髓干細(xì)胞移植的臨床療效。隨訪1年后血清白蛋白和總蛋白顯著增加。 Child-Pugh評(píng)分（Child-Pugh分類標(biāo)準(zhǔn)是臨床上用于肝硬化患者肝儲(chǔ)備功能定量評(píng)估的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，1964年首次被Child減少，肝活檢顯示AFP（甲胎蛋白），PCNA（增殖細(xì)胞核抗原）顯著升高，表明新的肝細(xì)胞產(chǎn)生。
（4）軍區(qū)消化內(nèi)科，消化內(nèi)科和自體骨髓干細(xì)胞移植治療肝硬化102例。術(shù)后復(fù)查顯示，血漿蛋白質(zhì)改善在指標(biāo)中最為顯著，其次是凝血功能的改善，從而改善肝臟合成蛋白質(zhì)。功能，對(duì)當(dāng)前肝硬化腹水患者有積極意義。第二個(gè)顯著的改進(jìn)是纖維蛋白原和凝血酶原時(shí)間，這也代表了肝臟合成功能的增加。
干細(xì)胞移植途徑
移植途徑的選擇可能直接影響肝臟中移植細(xì)胞的數(shù)量，這可能影響治療效果。臨床移植途徑主要是靜脈輸注。間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮治療作用的具體機(jī)制
目前，對(duì)移植的骨髓干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮治療作用的具體機(jī)制有了初步的了解。機(jī)制可能包括：
（1）直接分化：在肝損傷微環(huán)境的影響下定植，增殖和分化為肝細(xì)胞;
（2）旁分泌途徑：在肝臟損傷環(huán)境中，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌不同水平的細(xì)胞因子相互作用，表現(xiàn)出抗炎作用，并可激活肝臟中的肝干細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生;
（3）細(xì)胞融合：間充質(zhì)干細(xì)胞可直接與肝細(xì)胞融合，從而啟動(dòng)細(xì)胞增殖過程;
（4）間充質(zhì)干細(xì)胞通過基質(zhì)金屬蛋白酶的高表達(dá)降解細(xì)胞外基質(zhì)，直接降解沉積在肝臟中的細(xì)胞外基質(zhì)，減少肝纖維化;
（5）間充質(zhì)干細(xì)胞不僅能分化為肝細(xì)胞，而且在體內(nèi)具有免疫調(diào)節(jié)功能，減少肝臟炎癥和損傷。
干細(xì)胞治療：肝病患者的希望
干細(xì)胞可以遷移和歸巢到受損的肝組織，分化成肝細(xì)胞，抑制肝細(xì)胞凋亡，刺激內(nèi)源性肝細(xì)胞再生，促進(jìn)造血生長(zhǎng)因子，表皮生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，從而增強(qiáng)肝臟再生。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，日本學(xué)者通過用肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激骨髓干細(xì)胞誘導(dǎo)肝細(xì)胞，科學(xué)家將造血干細(xì)胞培養(yǎng)成肝細(xì)胞。
在大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成功的基礎(chǔ)上，干細(xì)胞療法已逐漸轉(zhuǎn)向臨床研究。干細(xì)胞為肝病患者提供了新的選擇。
1992年，美圖首次使用干細(xì)胞治療肝硬化，并為干細(xì)胞治療肝病找到了一條新途徑。
自2005年以來，國(guó)內(nèi)外許多醫(yī)院和臨床機(jī)構(gòu)都開展了大量肝病干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)。在全球美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中登記了70種干細(xì)胞治療肝硬化程序，其中26種在中國(guó)，26項(xiàng)臨床試驗(yàn)中有19項(xiàng)使用間充質(zhì)干細(xì)胞?；诖?，我們認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞的藥物形成將在未來的肝硬化治療中發(fā)揮積極作用。
間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化成肝細(xì)胞的潛力，許多臨床試驗(yàn)也表明了這一點(diǎn)間充質(zhì)干細(xì)胞移植可有效改善肝硬化患者的肝功能，提高患者的生活質(zhì)量。
