什么是系統(tǒng)性硬化癥？

系統(tǒng)性硬化癥（SS，也稱為硬皮病）是一種多系統(tǒng)結(jié)締組織疾病，由于幾乎所有患者都檢測到自身抗體的存在而被歸類為自身免疫性疾病[1,2]。硬皮病是一種風(fēng)濕性疾?。炊喾N亞型），具有不同的臨床表現(xiàn)和不同的病程。其特征性臨床表現(xiàn)包括皮膚纖維化，雷諾氏現(xiàn)象，血管疾病，關(guān)節(jié)疼痛，指尖潰瘍和毛細(xì)血管。血管舒張。胃腸道，肺部，心臟和腎功能不全等內(nèi)臟器官的變化發(fā)生在皮膚改變之前或之中[1]。



然而，全世界硬皮病的發(fā)病率估計(jì)為每年每百萬人2.3-22.8例[1]。根據(jù)70億人口，世界上的患者人數(shù)也很多。在俄克拉荷馬州的Choctaw印第安人中，硬皮病的患病率最高，估計(jì)為660例/百萬，這表明遺傳因素和對(duì)某些種族背景的易感性可能是硬皮病的原因。在行動(dòng)[3]。女性的易感性高于男性，比例在3：1和14：1之間[1]。

硬皮病的5年和10年生存率分別為68％和50％[4]。 2017年的一項(xiàng)研究表明，新診斷的硬皮病患者的年齡和性別調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為4.06，女性和男性分別損失22.4和26。0年[5]。肺纖維化，肺動(dòng)脈高壓，心臟病和腎臟危象是硬皮病患者死亡的主要原因[6,7]。

2013年，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR） - 歐洲風(fēng)濕病預(yù)防協(xié)會(huì)（EULAR）為硬皮病開發(fā)了新的分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分，包括近端硬皮病，硬趾，手指窩和肺纖維化。 ，雷諾現(xiàn)象和硬皮病特異性自身抗體[8]（見下圖）。

 

硬皮病的發(fā)病機(jī)制

硬皮病的主要特征是血管損傷，異常炎癥反應(yīng)和組織纖維化[9]。纖維化逐漸取代健康組織并最終破壞受影響區(qū)域的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致衰弱癥狀。在纖維化組織中，正常結(jié)構(gòu)被富含膠原蛋白，大部分無細(xì)胞，僵硬的結(jié)締組織所取代，導(dǎo)致功能完整性喪失，導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙，并且在某些情況下，導(dǎo)致包括心臟在內(nèi)的重要內(nèi)臟器官衰竭和肺 - 硬皮病的致命并發(fā)癥[10]。

活化的炎性細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，將成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生過多的膠原蛋白，收縮并引起結(jié)締組織的病理變化。自身免疫和基質(zhì)炎癥可以激活基質(zhì)中的成纖維細(xì)胞并導(dǎo)致病理性纖維化[10]。此外，基因突變或環(huán)境觸發(fā)形式的初始事件可誘導(dǎo)自身免疫和自身抗體產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)先天免疫細(xì)胞（例如常駐巨噬細(xì)胞）和分泌。先天性免疫細(xì)胞因子，導(dǎo)致慢性炎癥[10]。干細(xì)胞治療系統(tǒng)性硬化癥，安全有效

造血干細(xì)胞療法

慢性炎癥和自身免疫是與硬皮病相關(guān)的主要致病事件，因此邏輯上治療任何這些過程可能是有用的。雖然目前的治療方法包括一般免疫抑制和并發(fā)癥的特異性治療，但自體造血干細(xì)胞（HSCs）移植的免疫調(diào)節(jié)方案已被評(píng)估為系統(tǒng)性硬化癥的新治療策略（見下表）[11,12]。



造血干細(xì)胞治療的基本原則是進(jìn)入造血干細(xì)胞以重建免疫系統(tǒng)，并在免疫細(xì)胞（包括自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞）大量消耗后建立免疫耐受[11]。造血干細(xì)胞在自身免疫性風(fēng)濕性疾病中的臨床治療效果是重建患者的免疫系統(tǒng)，減少免疫細(xì)胞的異常激活，引起組織攻擊，從而減緩或消除自身免疫性風(fēng)濕性疾病[13]。在35例接受異基因造血干細(xì)胞移植治療自身免疫性疾病的患者中，50％的患者經(jīng)歷了緩解[14]。由于系統(tǒng)性硬化和自身免疫性風(fēng)濕性疾病之間的高度臨床重疊，這進(jìn)一步增加了證據(jù)并支持用于系統(tǒng)性硬化的造血干細(xì)胞的治療。

迄今為止，一些自體造血干細(xì)胞移植研究已證明在國際多中心臨床試驗(yàn)中有效，表明臨床療效持續(xù)改善，特別是治療晚期疾病傳播性皮膚硬化癥[15-17]。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2018年發(fā)表的一項(xiàng)新的2期臨床研究表明，自體造血干細(xì)胞治療可能是預(yù)后不良的硬皮病患者的有效治療策略[12]。自體造血干細(xì)胞治療為患者提供了“重啟”免疫系統(tǒng)的機(jī)會(huì)，是目前唯一可以導(dǎo)致持續(xù)臨床改善和長期無藥物緩解的治療方法。

自體造血干細(xì)胞的過程如下，基本上分為五個(gè)步驟：動(dòng)員，收集，分離，冷凍保存和返回。就整個(gè)過程而言，將一組造血干細(xì)胞從骨髓移動(dòng)到外周循環(huán)的血液中，然后抽取血液，將造血干細(xì)胞分離并冷凍適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，然后返回身體。事實(shí)上，它非常簡單，即一組細(xì)胞與患者分離并返回患者體內(nèi)。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有促進(jìn)血管生成，抗炎，抗纖維化和免疫調(diào)節(jié)的功能特性，是治療自身免疫性疾病的理想細(xì)胞。 MSCs的功能在硬皮病的發(fā)病機(jī)制中起作用。

MSCs超過10年的臨床研究表明，MSCs是安全的，不會(huì)產(chǎn)生不良副作用，特別是在毒性，感染，死亡和致腫瘤方面[18-20]。

1. MSCs和免疫系統(tǒng)

硬皮病是一種自身免疫性疾病，具有改變的細(xì)胞免疫功能，包括T，B淋巴細(xì)胞功能障礙[21]和樹突狀細(xì)胞功能障礙[22]。盡管在疾病進(jìn)展期間Tregs的數(shù)量增加，但其抑制CD4效應(yīng)T細(xì)胞的能力受損[23]。 MSCs具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制各種免疫細(xì)胞[24,25]。 MSCs通過分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）募集T細(xì)胞用于FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[26]。 MSCs還可以通過選擇性阻斷免疫細(xì)胞遷移和下調(diào)趨化因子和趨化因子受體來緩解皮膚皮膚移植物抗宿主?。℅VHD）模型[27]。

2. MSCs和血管系統(tǒng)

硬皮病的血管疾病與內(nèi)皮細(xì)胞（EC）功能障礙有關(guān)，其干擾細(xì)胞存活（激活和凋亡），血管生成和血管生成，并通過它們與各種其他細(xì)胞的相互作用起作用[28,29]。在血管生成期間，內(nèi)皮祖細(xì)胞從骨髓移動(dòng)到新血管形成的位點(diǎn)并分化成成熟的內(nèi)皮細(xì)胞。

MSCs在調(diào)節(jié)血管生成方面發(fā)揮重要作用，如后肢缺血[30,31]。 MSCs能夠產(chǎn)生細(xì)胞因子和生長因子，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免于凋亡并促進(jìn)血管生成[32,33]。骨髓來源的MSCs（SSC-MSCs）來自早期，嚴(yán)重和快速進(jìn)展的彌漫性硬皮病患者，與健康供體骨髓MSCs相比，過度表達(dá)生物活性介質(zhì)和血管生成生長因子; SSC-MSCs條件培養(yǎng)基對(duì)體外培養(yǎng)的真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞具有很強(qiáng)的促血管生成作用。與健康的MSC供體相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）[34]。

在由硬皮病引起的嚴(yán)重肢體缺血的患者中，使用自體擴(kuò)增后靜脈輸注骨髓MSC。血管造影顯示MSCs促進(jìn)患者四肢血運(yùn)重建;組織學(xué)皮膚分析顯示細(xì)胞簇是管狀的。血管生成因子表達(dá)增加和血管網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)[34]。

 

3，MSC和纖維化

導(dǎo)致組織缺氧的微血管損傷在硬皮病及其纖維化的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用。纖維化可被認(rèn)為是SSC的一個(gè)主要特征，不僅影響皮膚，還影響所有內(nèi)部器官[35]。大量可溶性旁分泌介質(zhì)參與纖維化，特別是轉(zhuǎn)化生長因子-β信號(hào)通路，這增強(qiáng)了膿腫的病理過程[36]?；罨某衫w維細(xì)胞是SSC的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。已顯示MSCs對(duì)不同器官的纖維化具有治療作用，例如肺[37-40]，腎[41]，肝[42,43]，心臟[44]和皮膚[45]。

與骨髓MSCs相比，脂肪MSCs對(duì)皮膚纖維化具有更強(qiáng)的抑制作用，其機(jī)制可抑制腫瘤壞死因子-β，IL-1-TIMP-1和增加MMP1 / TIMP1的比例相關(guān)（P <0.05），表明脂肪MSCs比骨髓MSCs具有更強(qiáng)的抗纖維化作用[46]。在博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠硬皮病模型中，皮下注射ADSCs顯著減少博萊霉素誘導(dǎo)的皮膚纖維化，減少皮膚厚度和總羥脯氨酸含量[47]。

雖然一些研究發(fā)現(xiàn)硬皮病患者的MSCs在體外具有與健康供體相似的免疫調(diào)節(jié)特性[48,49]，但也有報(bào)道稱硬皮病患者的MSCs受到增殖，分化，細(xì)胞因子分泌和免疫調(diào)節(jié)能力的影響。 。傷害[50]。因此，對(duì)自體骨髓MSC患者的治療似乎不如健康個(gè)體中的MSCs有效。最近使用健康同種異體MSCs治療硬皮病的臨床試驗(yàn)表明，這可能是一種很有前景的選擇[51-53]。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）結(jié)合血漿置換療法，抗Scl70自身抗體滴度，血清轉(zhuǎn)化生長因子-β和血管內(nèi)皮生長因子水平均顯著降低，硬皮病患者，肺部影像學(xué)改善，改良Rodnan皮膚評(píng)分下降從20.1±3.1到13.8±10.2 [51]（見下圖）。

硬皮病患者和健康人MSCs的誰更安全，更有效

MODFR-2，CXCR4和VEGFR-2 / CXCR4細(xì)胞在硬皮病患者骨髓MSCs中的表達(dá)低于正常骨髓MSCs，且MSCs早衰[54]。利用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和健康人內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)體系，觀察到健康患者的硬皮病患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下的形成，但骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的形成?；颊咴鲋陈氏陆礫55]。

硬皮病患者的脂肪MSCs與健康的MSCs具有相同的細(xì)胞表型（見下圖）;與健康受試者相比，PBMC增殖抑制試驗(yàn)與MSCs /內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)之間沒有顯著差異。此外，在缺氧條件下，這種效應(yīng)在所有共培養(yǎng)細(xì)胞中都得到增強(qiáng)[56]。然而，另一項(xiàng)研究將硬皮病患者的脂肪MSCs與健康個(gè)體的年齡和性別相匹配的對(duì)照進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)硬皮病患者脂肪MSCs的增殖和遷移能力降低[57]。


在嚴(yán)重肢體缺血的臨床前模型中，小鼠骨髓MSCs比小鼠脂肪MSCs具有更好的治療潛力;兩種細(xì)胞類型都可以減少壞死和炎癥并刺激肌肉再生，但由于MSCs位于損傷部位，保留時(shí)間會(huì)發(fā)生變化，導(dǎo)致MSCs強(qiáng)度不同[58]（見下圖）。在由HOCl誘導(dǎo)的彌漫性硬皮病的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)脂肪MSC減少。皮膚纖維化程度低于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞[46]。


此外，長期暴露于環(huán)境損害和壓力可能對(duì)MSCs的生理和生物學(xué)特性產(chǎn)生負(fù)面影響，如增殖，克隆，分化，免疫調(diào)節(jié)，旁分泌，長壽和衰老[59,60]。

雖然許多問題仍未得到解答，但越來越明顯的是，基于MSCs的治療應(yīng)該是治療硬皮病的一種安全且可能有效的治療選擇[11]。