胰腺是胃后面和小腸旁邊的一個長而平的腺體，約14-20厘米長，位于上腹部的胃后面。
胰腺主要做兩件事：①它釋放出強(qiáng)大的消化酶進(jìn)入小腸，以幫助消化食物；②它將胰島素和胰高血糖素釋放到血液中，幫助身體控制如何利用食物來獲取能量。
急性胰腺炎和慢性胰腺炎的原因相似，歐洲約80%-90%是由酗酒和膽結(jié)石引起的(各約35%-45%)；其余10%-20%是由藥物、化學(xué)物質(zhì)暴露、創(chuàng)傷、遺傳性疾病、感染、外科手術(shù)和血液中的高脂肪水平以及胰腺或腸道的遺傳異常引起的[1]。
胰腺釋放消化酶的量跟胃里面的食物密切正相關(guān)，食入量越多，分泌的消化酶就越多。因此，暴飲暴食能短時間增加胰腺分泌消化酶，消化酶反過來對胰腺組織進(jìn)行消化破壞，引起急性胰腺炎。膽道的結(jié)石如果進(jìn)入胰腺管，消化液被困住，開始“消化”胰腺本身，造成胰腺炎，這種胰腺炎可能是急性的(新的，短期的)，也可能是慢性的(持續(xù)的，長期的)。任何一種類型都可能非常嚴(yán)重，有嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至危及生命。
急性胰腺炎的癥狀通常始于腹部中或左上方的腹痛，吃東西或平躺背部后腹痛可能會加重。重癥急性胰腺炎的癥狀和體征可能表現(xiàn)為肚臍周圍或身體兩側(cè)肋骨和髖部之間的皮膚變色(側(cè)面)，或小的紅斑皮膚結(jié)節(jié)。壞死性胰腺炎是一種嚴(yán)重的急性胰腺炎，其特點(diǎn)是胰腺內(nèi)和周圍壞死。
慢性胰腺炎常常繼發(fā)于急性胰腺炎。如果胰腺在急性胰腺炎發(fā)作時出現(xiàn)疤痕，它就不能恢復(fù)正常狀態(tài)。腺體的損傷還在繼續(xù)，隨著時間的推移而導(dǎo)致慢性胰腺炎。大量飲酒對胰腺的損害可能在許多年內(nèi)不會引起癥狀，但隨后可能突然出現(xiàn)嚴(yán)重的胰腺炎癥狀。在大約20%到30%的病例中，慢性胰腺炎的病因尚不清楚。
由于急性胰腺炎是一種自限性疾病，而胰腺組織損傷僅發(fā)生在重癥急性胰腺炎之后。重癥胰腺炎會伴隨著嚴(yán)重的并發(fā)癥，常常威脅到生命，歐美發(fā)達(dá)國家的死亡率為10%-20%[2]，因此對重癥急性胰腺炎的治療尤為重要。
MSC治療重癥急性胰腺炎
建立重癥急性胰腺炎動物模型的藥物：牛磺膽酸鈉、雨蛙素、L-精氨酸、脫氧-STC。
目前MSCs治療急性胰腺炎的動物實驗文章，所用MSCs的來源有骨髓、脂肪、臍帶、羊膜（見下圖）[3]。
動物實驗的結(jié)果證明：重度急性胰腺炎組的淀粉酶和脂肪酶水平顯著升高，而MSCs治療后，淀粉酶和脂肪酶水平下降明顯[4-7]。
給動物注射不同濃度的臍帶MSCs：1×107個/kg、5×106個/kg、5×105個/kg、5×104個/kg；結(jié)果觀察到所有的MSCs治療組的大鼠血清淀粉酶、腹水、病理損傷、腫瘤壞死因子-ɑ和干擾素-γ均顯著低于未用藥對照組(P<0.05)；5×104個/kg的臍帶MSCs劑量組已經(jīng)足夠明顯改善病情和癥狀，而且越早治療效果越好[8]。
MSCs治療重癥急性胰腺炎的作用機(jī)制在于減輕受損胰腺的炎癥、免疫調(diào)節(jié)、血管生成、減少細(xì)胞凋亡以及抗氧化作用。
01、減輕炎癥
MSCs能下調(diào)重癥胰腺炎動物的促炎標(biāo)記物NF-κB p65、IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β、NOS2、COX2、SPHK1、IL-15、IL-17的表達(dá)[4, 9, 10]，還能增加了抗炎細(xì)胞因子如IL-10的表達(dá)[5, 11]。
輸注MSCs后，血清MCP-1水平顯著降低，MCP-1是胰腺炎發(fā)病過程中重要的趨化因子[7]。microRNA-9修飾的骨髓MSCs（pri-miR-9-BM-MSCs）同樣可降低局部及血清促炎反應(yīng)(腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-6、HMGB1、MPO、CD68)，同時增加抗炎細(xì)胞因子IL-10，促進(jìn)受損胰腺的再生[12]。
02、免疫調(diào)節(jié)
CD4+T細(xì)胞耗竭可減輕胰腺炎的嚴(yán)重程度，因此CD4+T細(xì)胞在急性胰腺炎組織損傷的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[13]。犬脂肪來源的MSCs和人骨髓MSCs均可降低了受損胰腺組織中CD3+T細(xì)胞的百分率，同時增加了FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的百分率[4, 14]。然而，這項研究并沒有顯示MSCs輸注對重癥急性胰腺炎死亡率的影響。大鼠骨髓MSCs治療也減少了CD68+細(xì)胞的數(shù)量[10]。
03、血管生成
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α(sdf-1α)預(yù)處理后，胰腺組織中血管生成標(biāo)記物(CD31、vWF、vWF)表達(dá)增加[15]。
04、減少腺泡細(xì)胞的凋亡
在一項研究中，與對照組相比，輸注臍帶MSCs減少了胰腺腺泡細(xì)胞的凋亡[5]。腺泡細(xì)胞壞死伴隨消化酶的釋放是重癥急性胰腺炎發(fā)病的基本機(jī)制?？偣灿?項研究表明MSCs可以減輕氧化應(yīng)激，這是造成腺泡細(xì)胞損傷的主要原因[16-18]。在另外兩項研究中，MSCs對腺泡細(xì)胞的抗凋亡作用已被證實[4, 5]。MSCs在重癥急性胰腺炎時對腺泡細(xì)胞發(fā)揮這種作用的機(jī)制，可能在于MSCs通過分泌抗凋亡趨化因子XCL1發(fā)揮抗凋亡作用[19]。
05、抗氧化
骨髓MSCs治療重癥急性胰腺炎，MSCs提高了胰腺局部組織抗氧化活性，如超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)[12, 16, 17]。而且MSCs還降低了丙二醛(MDA)的水平，MDA是急性胰腺炎期間脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物[16]。
聯(lián)合應(yīng)用自由基清除劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）和BMSC可減輕胰腺氧化應(yīng)激損傷，抑制炎癥反應(yīng)，明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用BMSCs或NAC；由于NAC能提高骨髓基質(zhì)細(xì)胞移植治療SAP大鼠的療效，綜合治療有望為嚴(yán)重急性胰腺炎的治療提供一條新的途徑[20]。
此外，BMSCs還能提高SAP大鼠血清和胰腺組織中HO-1的表達(dá)，HO-1繼而發(fā)揮抗炎、抗氧化作用，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生成[21]。
MSC治療慢性胰腺炎
慢性胰腺炎的病理特點(diǎn)是纖維化、鈣化和胰腺導(dǎo)管炎癥[22]。存在具有獨(dú)特臨床和血清學(xué)特征的兩種類型，I型主要以免疫球蛋白G4(IgG4)水平升高和導(dǎo)管周圍淋巴細(xì)胞浸潤、大量IgG4陽性漿細(xì)胞、層狀性纖維化和閉塞性靜脈炎為特征，而II型以存在粒細(xì)胞上皮病變(GEL)和缺乏IgG4陽性細(xì)胞為主要特征。后一種亞型通常與炎癥性腸病共病，特別是潰瘍性結(jié)腸炎，多見于兒童。
僅有3項MSCs用于治療慢性胰腺炎的研究，MSCs靜脈注射二丁基二氯化錫誘發(fā)了Sprague Dawley大鼠慢性胰腺炎[10, 23, 24]。使用MSCs后，胰腺損傷和纖維化程度降低，這一效應(yīng)被認(rèn)為是抑制胰腺星狀細(xì)胞的結(jié)果。
注射UCMSCs可降低單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP1)、血管細(xì)胞粘附分子1(VCAM1)、細(xì)胞間粘附分子1(ICAM1)、白細(xì)胞介素6(IL 6)和腫瘤壞死因子α的表達(dá)[24]。用羧基熒光素琥珀酰亞胺酯(CFSE)染料追蹤輸注的大鼠UCMSCs，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞定位于受損的胰腺組織，并將其植入受損的胰腺組織[24]。
在另一項研究中，核因子-κΒ(NF-κΒ)是炎癥反應(yīng)和凋亡的重要調(diào)節(jié)因子，然后注入IκBαM（NF-κB抑制劑）基因修飾的臍帶MSCs，稱為IκBαM-MSCs，用于治療大鼠慢性胰腺炎。IκBαM-MSCs顯著降低促炎細(xì)胞因子水平，增加抗炎細(xì)胞因子IL-10水平，促進(jìn)胰腺星狀細(xì)胞凋亡[23]。
討論
與對照組相比，MSCs治療組的胰腺組織損傷、壞死、炎癥和水腫均有所減輕，血清淀粉酶和脂肪酶水平均降低。
除了發(fā)病率外，死亡率也是評價重癥急性胰腺炎新療法的一個重要參數(shù)。由于器官衰竭和組織壞死的并發(fā)癥，死亡率是急性胰腺炎的常見后遺癥(可能高達(dá)30-47%)[25]。大多數(shù)實驗研究沒有評估MSCs輸注后的模型動物死亡率。
由于重癥急性胰腺炎發(fā)病后的24小時對預(yù)后至關(guān)重要，因此應(yīng)在這一時間范圍內(nèi)評估注射MSCs的治療效果。MSCs治療的研究表明，最大治療效果的時間框架是一個重要的決定因素，早期干預(yù)幾乎總是必要的[26]。
在誘導(dǎo)重癥急性胰腺炎后，人骨髓MSCs注射后能遷移定位到受損的胰腺組織[4, 9, 12]。有趣的是，在用于重癥急性胰腺炎的動物模型中，沒有一項使用骨髓MSC治療重癥急性胰腺炎的研究報告了移植骨髓MSCs對死亡率的影響。而在三項使用臍帶MSCs治療重癥急性胰腺炎的研究中，只有一項報告了使用臍帶MSCs后的死亡率，并表明注射臍帶MSCs降低了重癥急性胰腺炎誘導(dǎo)后的死亡率[8]。
我國學(xué)者也比較了健康人骨髓MSCs和慢性胰腺炎患者骨髓MSCs的細(xì)胞功能特性；與健康人骨髓MSCs相比，慢性胰腺炎患者骨髓MSCs的生長分化因子6和肝細(xì)胞生長因子表達(dá)顯著下調(diào)，而轉(zhuǎn)化生長因子β和基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達(dá)顯著上調(diào)；干擾素-γ誘導(dǎo)的吲哚胺2，3-雙加氧酶在慢性胰腺炎患者骨髓MSCs中的表達(dá)高于健康骨髓MSCs；總體上，細(xì)胞表型、集落形成能力、多向分化能力、增殖、衰老、分泌特性和免疫抑制功能等方面差異不大[27]。
急性胰腺炎雖然是一種自限性疾病，能自己愈合；但是，如果不及時妥當(dāng)治療和注意飲食，即使疼痛感消失，急性胰腺炎也會轉(zhuǎn)變?yōu)槁砸认傺?。慢性胰腺炎常常伴隨著胰腺纖維化，消化液分泌量減少，甚至產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞受到破壞，導(dǎo)致長期的飽食后腹痛、消化不良和糖尿病。因此，非常需要重視急性和慢性胰腺炎的治療。
