踝關(guān)節(jié)簡介
透明關(guān)節(jié)軟骨是關(guān)節(jié)的重要組成部分，覆蓋了關(guān)節(jié)骨的末端，其獨特的生物力學(xué)特性通過促進機械載荷的吸收來減少骨運動過程中的摩擦。這種復(fù)雜的組織是無血管的、硬膜外的，并且由軟骨細胞稀少地填充，這些軟骨細胞僅通過從滑液中獲得營養(yǎng)。這些生物學(xué)特性嚴重限制了透明關(guān)節(jié)軟骨自我修復(fù)的能力。由于自身修復(fù)的潛力有限，由急性創(chuàng)傷或更多慢性病理引起的透明關(guān)節(jié)軟骨缺損，如骨關(guān)節(jié)炎(OA)、骨壞死和剝離性骨軟骨炎，可能導(dǎo)致軟骨逐漸退化和丟失，最終必須進行關(guān)節(jié)置換[1]。隨著人口老齡化的增加，透明關(guān)節(jié)軟骨病變的發(fā)病率很高，并且給患者和社會帶來的身體、心理和社會經(jīng)濟負擔(dān)是相當大的[2]。
踝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性取決于骨骼結(jié)構(gòu)和軟組織支持[3]。關(guān)節(jié)內(nèi)肌肉的虛弱可能與膝關(guān)節(jié)炎中提到的漸進性軟骨損傷相關(guān)，肌肉無力可能是關(guān)鍵的促成因素[4]。肌腱的修復(fù)，重建和移植仍然是足踝外科醫(yī)生面臨的持續(xù)挑戰(zhàn)。盡管手術(shù)干預(yù)已經(jīng)得到很好的發(fā)展和進步，但肌腱愈合仍然是一個緩慢、復(fù)雜的過程，導(dǎo)致較弱的機械性能和不良的功能結(jié)果[5, 6]。
踝部具有較高的蛋白多糖，使得踝關(guān)節(jié)具有更大的抗壓能力[7]。因此，與膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)相比，局灶性踝關(guān)節(jié)骨軟骨變性和繼發(fā)性踝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（OA）更常見[8]。據(jù)估計，骨關(guān)節(jié)炎（OA）影響著約15%的世界人口，也是美國最常見的關(guān)節(jié)疾病[9]。在發(fā)炎的關(guān)節(jié)中，滑膜細胞和軟骨細胞是大量免疫細胞因子的主要來源：IL-1，IL-15，IL-17和TNF-α，這些細胞因子水平的增加與關(guān)節(jié)腔積液和疼痛相關(guān)[10]。這些炎性細胞因子可以破壞軟骨細胞，導(dǎo)致炎性關(guān)節(jié)微環(huán)境與細胞外基質(zhì)膠原合成的減少和降解的增加，進一步導(dǎo)致軟骨損傷[11-13]。
踝關(guān)節(jié)退行性變，涉及局灶性骨軟骨病變和骨關(guān)節(jié)炎，會導(dǎo)致疼痛和關(guān)節(jié)功能限制或完全喪失[14]。退行性踝關(guān)節(jié)病變通常是由由于運動相關(guān)的活動創(chuàng)傷引起的，例如骨折或慢性韌帶不穩(wěn)。因此，患有這個病變的患者中，年輕人越來越多[15]。隨著患者預(yù)期壽命和活動度的提高，各種再生療法被引入，旨在通過誘導(dǎo)軟骨和骨修復(fù)來保持關(guān)節(jié)功能。與膝關(guān)節(jié)軟骨病變相比，治療踝關(guān)節(jié)軟骨病變的技術(shù)挑戰(zhàn)包括：難以進入踝關(guān)節(jié)的所有區(qū)域，尺寸較小，缺乏可用于再生策略的非承重軟骨[1]。在目前的標準治療體系里面，沒有有效的治療方法可以有效地防止踝關(guān)節(jié)退行性變的進展，并且關(guān)節(jié)置換可能不是年輕的踝關(guān)節(jié)OA患者的最佳選擇[15]。
所以，踝關(guān)節(jié)疾病有2個很關(guān)鍵的問題：透明關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)韌帶！軟骨缺損和關(guān)節(jié)韌帶松弛無力比較常見。
關(guān)節(jié)軟骨的再生是指關(guān)節(jié)表面和機械完整性的恢復(fù)，以改善功能，減輕疼痛，防止終末期關(guān)節(jié)退行性變。多年來，已經(jīng)開發(fā)了許多不同的手術(shù)和非手術(shù)策略來防治關(guān)節(jié)惡化的癥狀，但是到目前為止，還沒有一種能夠顯示患者所需的先天性關(guān)節(jié)功能的長期恢復(fù)，而間充質(zhì)干細胞的臨床應(yīng)用能帶來一些積極的效果[1]。
踝關(guān)節(jié)病變的經(jīng)典治療
踝關(guān)節(jié)炎病理的復(fù)雜性可能是目前再生治療效果有限或短期的原因之一。踝關(guān)節(jié)炎的治療以消除炎癥和促進軟骨修復(fù)為重點，還應(yīng)考慮修復(fù)關(guān)節(jié)其他組織的功能，比如加強踝關(guān)節(jié)韌帶和肌肉的強度。
目前，踝關(guān)節(jié)退行性變治療的戰(zhàn)略選擇取決于年齡、健康以及癥狀嚴重程度、關(guān)節(jié)功能和骨骼組織退變程度等一般因素[14]。踝關(guān)節(jié)OA早期和中期的第一線治療是保守的，以治療疼痛并幫助推遲踝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的需要。這些保守的方法包括飲食補充葡萄糖胺，補充粘合劑（透明質(zhì)酸），富血小板血漿(PRP)，踝足矯形器(AFO)和理療。將PRP局部注射到踝部是一種安全的方法，有助于推遲手術(shù)干預(yù)的需要[16]。
自體軟骨細胞植入（ACI）涉及將培養(yǎng)擴增的軟骨細胞植入關(guān)節(jié)[17, 18]。該技術(shù)包括進行軟骨活檢，培養(yǎng)擴張軟骨細胞，將軟骨細胞種植到I/III型膠原支架上，然后將細胞化支架植入軟骨病變中(下圖)。在過去的幾十年中，軟骨細胞一直用于使用ACI技術(shù)治療透明關(guān)節(jié)軟骨病變[19]。雖然關(guān)節(jié)鏡下ACI已用于踝關(guān)節(jié)，取得了令人滿意的效果[20]。但2012年的大樣本臨床Meta分析發(fā)現(xiàn)，與簡單而廉價的骨髓刺激技術(shù)相比，沒有足夠的證據(jù)支持ACI更優(yōu)[21]。但該技術(shù)仍有幾個局限性，包括軟骨細胞功能不足和難于體外有效擴增。和軟骨細胞相比，干細胞已經(jīng)成為軟骨再生醫(yī)學(xué)策略的一種可行的替代方案。
間充質(zhì)干細胞（MSC）治療
MSC可以通過釋放各種細胞因子、生長因子和趨化因子來調(diào)節(jié)周圍細胞和微環(huán)境，因此MSC有很大的潛力成為踝關(guān)節(jié)炎和退行性變最受歡迎的修復(fù)方法。MSC不僅促進軟骨細胞增殖和細胞外基質(zhì)成分的合成，還能減少軟骨細胞的凋亡[22]。MSC具有免疫抑制和消除炎癥的作用，同時能分泌多種營養(yǎng)因子，促進組織細胞的增殖和修復(fù)，因此，臨床上MSC在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)炎等疾病有很好的治療效果[23, 24]，而且多次注射效果優(yōu)于單次注射[25, 26]。需要注意的是，即使是關(guān)節(jié)腔注射，MSC也不能在關(guān)節(jié)腔內(nèi)長期存留。
將MSCs注射到踝關(guān)節(jié)，治療內(nèi)翻踝骨關(guān)節(jié)炎患者，疼痛視覺模擬評分(VAS)和美國足踝矯形學(xué)會(AOFAS)評分明顯改善，能誘導(dǎo)更好的軟骨修復(fù)[27]。在中重度踝關(guān)節(jié)炎病例中使用自體骨髓MSCs進行單次注射，具有減輕疼痛、功能改善和軟骨修復(fù)的有益結(jié)果[28]。一個隨訪8年的臨床研究顯示MSC和自體軟骨細胞共移植治療關(guān)節(jié)軟骨缺損疾病也是一個不錯的治療手段[29]。
與沒有MSCs的縫合進行的修復(fù)相比，聯(lián)合使用干細胞局部注射縫合的肌腱修復(fù)在7天和10天顯示出有統(tǒng)計學(xué)意義的更大的強度[30]，而且膠原定向明顯好于其他兩組，增強了肌腱膠原的組織學(xué)修復(fù)質(zhì)量，成纖維細胞較少[31]。因此，有專家認為任何涉及軟組織修復(fù)和筋膜閉合的手術(shù)都有可能從通過應(yīng)用MSC增加的生物增強（biological augmentation）中受益，有利于增強肌肉韌帶的強度和減少疤痕粘連的產(chǎn)生[32]。
一項骨髓細胞治療人體關(guān)節(jié)的大型臨床研究，涉及2372例患者共進行了3012次手術(shù)，隨訪時間為2.2年；總共報告了325個不良事件；大部分是術(shù)后疼痛（3.9%，占所有不良事件的29%）和進行性退行性關(guān)節(jié)疾病引起的疼痛（3.8%）；在這項研究中，沒有臨床證據(jù)表明用MSCs治療會增加腫瘤的風(fēng)險[33]。遺憾的是，這些大型臨床研究并沒有評價MSC的治療效果。
小結(jié)
關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSC治療是安全的，而且MSC治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）和軟骨缺損（CD）的臨床試驗都證明了患者臨床和放射學(xué)方面的改善，但是依然存在常見的MSC臨床研究的問題，即缺乏高質(zhì)量的臨床研究，導(dǎo)致臨床研究結(jié)果的異質(zhì)性和缺乏可重復(fù)性[34, 35]。
MSC治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）的臨床研究匯總表
MSC治療軟骨缺損（CD）的臨床研究匯總表
踝關(guān)節(jié)的治療視具體情況不同則可能需要清創(chuàng)、滑膜切除術(shù)、松解關(guān)節(jié)內(nèi)粘連等處理，才能達到更好的治療效果，而不僅僅是關(guān)節(jié)腔注射MSC一個簡單的操作。而且，這些MSC細胞應(yīng)該被視為綜合治療的一部分。聯(lián)合應(yīng)用膠原支架、HA膜，或者生物刺激物（如PRP），將有助于MSC發(fā)揮更好的治療作用[36, 37]。
從目前的文獻來看，臨床應(yīng)用的單次MSC劑量都是介于千萬數(shù)量級。但是這個MSC劑量大多屬于習(xí)慣性使用劑量，并沒有經(jīng)過嚴格的實驗驗證。那么，如果提高MSC的劑量到億以上，效果是否會更好？比如一個MSC治療膝關(guān)節(jié)炎的臨床研究顯示1億個MSC治療效果優(yōu)于1千萬個MSC的效果[38]。除了患者的體重，疾病輕重緩急程度是否也決定了MSC的使用劑量？邏輯推理上，提高MSC劑量能帶來更好的效果，但是依然需要在臨床研究中給與驗證。
