踝關(guān)節(jié)簡介
透明關(guān)節(jié)軟骨是關(guān)節(jié)的重要組成部分，覆蓋著關(guān)節(jié)骨的末端。其獨(dú)特的生物力學(xué)特性通過促進(jìn)機(jī)械負(fù)荷的吸收來減少骨骼運(yùn)動(dòng)時(shí)的摩擦。這種復(fù)雜的組織是無血管的，硬膜外的，稀疏地充滿軟骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞只由滑液滋養(yǎng)。這些生物學(xué)特性嚴(yán)重限制了透明關(guān)節(jié)軟骨的自我修復(fù)能力。由于自身修復(fù)潛力有限，由急性創(chuàng)傷或更多慢性病理引起的透明關(guān)節(jié)軟骨缺損，如骨關(guān)節(jié)炎（oa）、骨壞死和剝脫性骨軟骨炎，可能導(dǎo)致軟骨逐漸退化和丟失，最終需要關(guān)節(jié)置換。隨著人口老齡化程度的增加，透明關(guān)節(jié)軟骨病的發(fā)病率非常高，給患者和社會(huì)帶來了相當(dāng)大的生理、心理和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。
踝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性取決于骨骼結(jié)構(gòu)和軟組織的支持[3]。關(guān)節(jié)內(nèi)肌肉無力可能與膝關(guān)節(jié)炎中提到的進(jìn)行性軟骨損傷有關(guān)，肌肉無力可能是一個(gè)關(guān)鍵因素[4]。肌腱修復(fù)、重建和移植仍然是踝關(guān)節(jié)外科醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。盡管外科手術(shù)已經(jīng)得到了很好的發(fā)展和改進(jìn)，肌腱的愈合仍然是一個(gè)緩慢而復(fù)雜的過程，導(dǎo)致力學(xué)性能弱和功能效果差[5，6]。
踝關(guān)節(jié)含有高蛋白多糖，這使得踝關(guān)節(jié)具有更大的壓縮能力[7]。因此，局灶性踝關(guān)節(jié)骨軟骨變性和繼發(fā)性踝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（oa）比膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)更常見[8]。據(jù)估計(jì)，骨關(guān)節(jié)炎（oa）影響了約15%的世界人口，是美國最常見的關(guān)節(jié)疾病[9]。在炎癥關(guān)節(jié)中，滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞是大量免疫細(xì)胞因子的主要來源：il-1、il-15、il-17和tnf-α。這些細(xì)胞因子水平的增加與關(guān)節(jié)積液和疼痛有關(guān)[10]。這些炎性細(xì)胞因子可以破壞軟骨細(xì)胞，減少炎性關(guān)節(jié)微環(huán)境和細(xì)胞外基質(zhì)中膠原的合成和降解，進(jìn)而導(dǎo)致軟骨損傷[11-13]。
踝關(guān)節(jié)退行性變，包括局部骨軟骨損傷和骨關(guān)節(jié)炎，可導(dǎo)致疼痛和關(guān)節(jié)功能受限或完全喪失[14]。退行性踝關(guān)節(jié)病通常是由運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷引起的，如骨折或慢性韌帶不穩(wěn)。因此，越來越多的年輕人患有這種疾病。隨著患者預(yù)期壽命和活動(dòng)能力的提高，各種再生療法被引入，通過誘導(dǎo)軟骨和骨修復(fù)來維持關(guān)節(jié)功能。與膝關(guān)節(jié)軟骨損傷相比，踝關(guān)節(jié)軟骨損傷的治療面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)包括：難以進(jìn)入踝關(guān)節(jié)的所有區(qū)域，體積小，缺乏非承重軟骨的再生策略[1]。在目前的標(biāo)準(zhǔn)治療體系中，沒有有效的治療方法可以有效地防止踝關(guān)節(jié)退行性變的進(jìn)展，關(guān)節(jié)置換可能不是年輕踝關(guān)節(jié)oa患者的最佳選擇[15]。
因此，踝關(guān)節(jié)疾病有兩個(gè)關(guān)鍵問題：透明關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)韌帶！軟骨缺損和關(guān)節(jié)韌帶無力是常見的。
關(guān)節(jié)軟骨再生是指恢復(fù)關(guān)節(jié)面和力學(xué)完整性，以改善功能，減輕疼痛，防止終末期退變。多年來，許多不同的手術(shù)和非手術(shù)策略被用來預(yù)防和治療關(guān)節(jié)惡化的癥狀，但是到目前為止，還沒有患者所需要的先天性關(guān)節(jié)功能的長期恢復(fù)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用可以帶來一些積極的結(jié)果[1]。
踝關(guān)節(jié)疾病的經(jīng)典治療
踝關(guān)節(jié)炎的病理復(fù)雜性可能是目前再生治療效果有限或短期的原因之一。踝關(guān)節(jié)炎的治療重點(diǎn)是消炎和促進(jìn)軟骨修復(fù)。它還應(yīng)該考慮到修復(fù)關(guān)節(jié)其他組織的功能，如加強(qiáng)腳踝韌帶和肌肉。
目前，踝關(guān)節(jié)退行性變的治療策略選擇取決于年齡、健康狀況、癥狀嚴(yán)重程度、關(guān)節(jié)功能和骨組織退行性變程度等一般因素[14]。早期和中期一線治療踝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎是保守治療疼痛和幫助推遲踝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的需要。這些保守治療方法包括補(bǔ)充葡萄糖胺、粘合劑（透明質(zhì)酸）、富含血小板血漿（prp）、踝足矯形器（afo）和物理治療。踝關(guān)節(jié)局部注射prp是一種安全的方法，有助于推遲手術(shù)干預(yù)的需要[16]。
自體軟骨細(xì)胞植入（aci）包括將培養(yǎng)和擴(kuò)增的軟骨細(xì)胞植入關(guān)節(jié)內(nèi)[17，18]。這項(xiàng)技術(shù)包括進(jìn)行軟骨活檢，培養(yǎng)擴(kuò)張的軟骨細(xì)胞，將軟骨細(xì)胞植入I/III型膠原支架，然后將細(xì)胞支架植入軟骨損傷（見下文）。在過去的幾十年里，軟骨細(xì)胞已經(jīng)被用來治療透明關(guān)節(jié)軟骨病變的aci技術(shù)。盡管aci已在關(guān)節(jié)鏡下應(yīng)用于踝關(guān)節(jié)，但取得了令人滿意的結(jié)果[20]。然而，2012年的一項(xiàng)大型臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn)，沒有足夠的證據(jù)支持aci優(yōu)于簡單廉價(jià)的骨髓刺激技術(shù)[21]。然而，該技術(shù)仍存在一些局限性，包括軟骨細(xì)胞功能不足和體外有效擴(kuò)張困難。與軟骨細(xì)胞相比，干細(xì)胞已經(jīng)成為軟骨再生策略的可行替代物。
msc通過釋放多種細(xì)胞因子、生長因子和趨化因子，調(diào)節(jié)周圍細(xì)胞和微環(huán)境。因此，msc有望成為治療踝關(guān)節(jié)炎和退行性變最常用的修復(fù)方法。msc不僅促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成，而且減少軟骨細(xì)胞的凋亡[22]。msc具有免疫抑制和消炎作用，同時(shí)能分泌多種營養(yǎng)因子，促進(jìn)組織細(xì)胞增殖和修復(fù)。因此，msc治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)炎有較好的療效，多次注射的療效優(yōu)于單次注射[25，26]。值得注意的是，即使在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射msc，msc也不能在關(guān)節(jié)腔內(nèi)長時(shí)間滯留。
踝關(guān)節(jié)注射mscs治療踝內(nèi)翻性骨關(guān)節(jié)炎。疼痛視覺模擬評分（vas）和aofas評分均明顯改善，可誘導(dǎo)軟骨更好的修復(fù)[27]。單次注射自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對中重度踝關(guān)節(jié)炎患者的疼痛緩解、功能改善和軟骨修復(fù)有良好效果[28]。一項(xiàng)8年的隨訪臨床研究表明，msc和自體軟骨細(xì)胞聯(lián)合移植也是治療關(guān)節(jié)軟骨缺損的良好方法[29]。
與無mscs縫合的肌腱修復(fù)相比，局部注射干細(xì)胞的肌腱修復(fù)在7天和10天內(nèi)表現(xiàn)出更強(qiáng)的強(qiáng)度[30]，膠原的定向性優(yōu)于其他兩組，提高了肌腱膠原的組織修復(fù)質(zhì)量，減少了成纖維細(xì)胞的數(shù)量[31]。因此，有專家認(rèn)為，任何涉及軟組織修復(fù)和筋膜閉合的手術(shù)，都可能得益于通過msc應(yīng)用增加生物增強(qiáng)，有利于增強(qiáng)肌肉韌帶的力量，減少瘢痕粘連[32]。
對2372例經(jīng)3012次手術(shù)，隨訪2.2年的人關(guān)節(jié)骨髓細(xì)胞治療的大型臨床研究。共報(bào)告325例不良事件。主要為術(shù)后疼痛（占所有不良事件的3.9%，29%）和進(jìn)行性退行性關(guān)節(jié)病引起的疼痛（3.8%）。在這項(xiàng)研究中，沒有臨床證據(jù)表明mscs治療增加了癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[33]。不幸的是，這些大型臨床研究并沒有評估m(xù)sc的療效。
總結(jié)
關(guān)節(jié)內(nèi)注射msc是安全的，msc治療骨關(guān)節(jié)炎（oa）和軟骨缺損（cd）的臨床試驗(yàn)在臨床和放射學(xué)方面都有改善。然而，msc的臨床研究還存在著一些共性問題，即缺乏高質(zhì)量的臨床研究，導(dǎo)致臨床研究的異質(zhì)性和缺乏臨床結(jié)果。缺乏可重復(fù)性[34，35]。
msc治療骨關(guān)節(jié)炎臨床研究綜述
msc治療軟骨缺損的臨床研究綜述
踝關(guān)節(jié)的治療可根據(jù)具體情況需要清創(chuàng)、滑膜切除、關(guān)節(jié)內(nèi)粘連松解，以達(dá)到更好的治療效果，而不僅僅是單純的關(guān)節(jié)內(nèi)注射msc。此外，這些msc細(xì)胞應(yīng)被視為綜合治療的一部分。膠原支架、透明質(zhì)酸膜或生物刺激劑（如prp）的組合將有助于msc發(fā)揮更好的治療作用[36，37]。
從目前的文獻(xiàn)來看，msc在臨床應(yīng)用中的單次劑量約為千萬。然而，大多數(shù)msc劑量是習(xí)慣性劑量，并沒有得到實(shí)驗(yàn)的嚴(yán)格驗(yàn)證。所以，如果msc的劑量增加到1億以上，效果會(huì)更好嗎？例如，msc治療膝關(guān)節(jié)炎的臨床研究表明，1億mscs比1000萬mscs具有更好的治療效果[38]。除了病人的體重，疾病的嚴(yán)重程度是否也決定了msc的劑量？邏輯推理，增加msc劑量可以帶來更好的效果，但仍需在臨床研究中加以驗(yàn)證。
