踝關(guān)節(jié)簡介

       透明關(guān)節(jié)軟骨是關(guān)節(jié)的重要組成局部，掩蓋了關(guān)節(jié)骨的末端，其共同的生物力學(xué)特性經(jīng)過促進(jìn)機(jī)械載荷的吸收來減少骨運動過程中的摩擦。這種復(fù)雜的組織是無血管的、硬膜外的，并且由軟骨細(xì)胞稀少地填充，這些軟骨細(xì)胞僅經(jīng)過從滑液中取得營養(yǎng)。這些生物學(xué)特性嚴(yán)重限制了透明關(guān)節(jié)軟骨自我修復(fù)的才能。由于本身修復(fù)的潛力有限，由急性創(chuàng)傷或更多慢性病理惹起的透明關(guān)節(jié)軟骨缺損，如骨關(guān)節(jié)炎(OA)、骨壞死和剝離性骨軟骨炎，可能招致軟骨逐步退化和喪失，最終必需停止關(guān)節(jié)置換[1]。隨著人口老齡化的增加，透明關(guān)節(jié)軟骨病變的發(fā)病率很高，并且給患者和社會帶來的身體、心理和社會經(jīng)濟(jì)擔(dān)負(fù)是相當(dāng)大的[2]。

       踝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性取決于骨骼構(gòu)造和軟組織支持[3]。關(guān)節(jié)內(nèi)肌肉的虛弱可能與膝關(guān)節(jié)炎中提到的漸進(jìn)性軟骨損傷相關(guān)，肌肉無力可能是關(guān)鍵的促成要素[4]。肌腱的修復(fù)，重建和移植依然是足踝外科醫(yī)生面臨的持續(xù)應(yīng)戰(zhàn)。雖然手術(shù)干預(yù)曾經(jīng)得到很好的開展和進(jìn)步，但肌腱愈合依然是一個遲緩、復(fù)雜的過程，招致較弱的機(jī)械性能和不良的功用結(jié)果[5, 6]。

       踝部具有較高的蛋白多糖，使得踝關(guān)節(jié)具有更大的抗壓才能[7]。因而，與膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)相比，局灶性踝關(guān)節(jié)骨軟骨變性和繼發(fā)性踝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（OA）更常見[8]。據(jù)估量，骨關(guān)節(jié)炎（OA）影響著約15%的世界人口，也是美國最常見的關(guān)節(jié)疾病[9]。在發(fā)炎的關(guān)節(jié)中，滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞是大量免疫細(xì)胞因子的主要來源：IL-1，IL-15，IL-17和TNF-α，這些細(xì)胞因子程度的增加與關(guān)節(jié)腔積液和疼痛相關(guān)[10]。這些炎性細(xì)胞因子能夠毀壞軟骨細(xì)胞，招致炎性關(guān)節(jié)微環(huán)境與細(xì)胞外基質(zhì)膠原合成的減少和降解的增加，進(jìn)一步招致軟骨損傷[11-13]。

       踝關(guān)節(jié)退行性變，觸及局灶性骨軟骨病變和骨關(guān)節(jié)炎，會招致疼痛和關(guān)節(jié)功用限制或完整喪失[14]。退行性踝關(guān)節(jié)病變通常是由由于運動相關(guān)的活動創(chuàng)傷惹起的，例如骨折或慢性韌帶不穩(wěn)。因而，患有這個病變的患者中，年輕人越來越多[15]。隨著患者預(yù)期壽命和活動度的進(jìn)步，各種再生療法被引入，旨在經(jīng)過誘導(dǎo)軟骨和骨修復(fù)來堅持關(guān)節(jié)功用。與膝關(guān)節(jié)軟骨病變相比，治療踝關(guān)節(jié)軟骨病變的技術(shù)應(yīng)戰(zhàn)包括：難以進(jìn)入踝關(guān)節(jié)的一切區(qū)域，尺寸較小，缺乏可用于再生戰(zhàn)略的非承重軟骨[1]。在目前的規(guī)范治療體系里面，沒有有效的治療辦法能夠有效地避免踝關(guān)節(jié)退行性變的停頓，并且關(guān)節(jié)置換可能不是年輕的踝關(guān)節(jié)OA患者的最佳選擇[15]。

       所以，踝關(guān)節(jié)疾病有2個很關(guān)鍵的問題：透明關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)韌帶！軟骨缺損和關(guān)節(jié)韌帶松弛無力比擬常見。

      關(guān)節(jié)軟骨的再生是指關(guān)節(jié)外表和機(jī)械完好性的恢復(fù)，以改善功用，減輕疼痛，避免終末期關(guān)節(jié)退行性變。多年來，曾經(jīng)開發(fā)了許多不同的手術(shù)和非手術(shù)戰(zhàn)略來防治關(guān)節(jié)惡化的病癥，但是到目前為止，還沒有一種可以顯現(xiàn)患者所需的先天性關(guān)節(jié)功用的長期恢復(fù)，而間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用能帶來一些積極的效果[1]。

踝關(guān)節(jié)病變的經(jīng)典治療

      踝關(guān)節(jié)炎病理的復(fù)雜性可能是目前再生治療效果有限或短期的緣由之一。踝關(guān)節(jié)炎的治療以消弭炎癥和促進(jìn)軟骨修復(fù)為重點，還應(yīng)思索修復(fù)關(guān)節(jié)其他組織的功用，比方增強(qiáng)踝關(guān)節(jié)韌帶和肌肉的強(qiáng)度。

       目前，踝關(guān)節(jié)退行性變治療的戰(zhàn)略選擇取決于年齡、安康以及病癥嚴(yán)重水平、關(guān)節(jié)功用和骨骼組織退變水平等普通要素[14]。踝關(guān)節(jié)OA早期和中期的第一線治療是激進(jìn)的，以治療疼痛并協(xié)助推延踝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的需求。這些激進(jìn)的辦法包括飲食補(bǔ)充葡萄糖胺，補(bǔ)充粘合劑（透明質(zhì)酸），富血小板血漿(PRP)，踝足矯形器(AFO)和理療。將PRP部分注射到踝部是一種平安的辦法，有助于推延手術(shù)干預(yù)的需求[16]。

       自體軟骨細(xì)胞植入（ACI）觸及將培育擴(kuò)增的軟骨細(xì)胞植入關(guān)節(jié)[17, 18]。該技術(shù)包括停止軟骨活檢，培育擴(kuò)張軟骨細(xì)胞，將軟骨細(xì)胞種植到I/III型膠原支架上，然后將細(xì)胞化支架植入軟骨病變中(下圖)。在過去的幾十年中，軟骨細(xì)胞不斷用于運用ACI技術(shù)治療透明關(guān)節(jié)軟骨病變[19]。固然關(guān)節(jié)鏡下ACI已用于踝關(guān)節(jié)，獲得了令人稱心的效果[20]。但2012年的大樣本臨床Meta剖析發(fā)現(xiàn)，與簡單而低價的骨髓刺激技術(shù)相比，沒有足夠的證據(jù)支持ACI更優(yōu)[21]。但該技術(shù)仍有幾個局限性，包括軟骨細(xì)胞功用缺乏和難于體外有效擴(kuò)增。和軟骨細(xì)胞相比，干細(xì)胞曾經(jīng)成為軟骨再生醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略的一種可行的替代計劃。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療

     MSC能夠經(jīng)過釋放各種細(xì)胞因子、生長因子和趨化因子來調(diào)理四周細(xì)胞和微環(huán)境，因而MSC有很大的潛力成為踝關(guān)節(jié)炎和退行性變最受歡送的修復(fù)辦法。MSC不只促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成，還能減少軟骨細(xì)胞的凋亡[22]。MSC具有免疫抑止和消弭炎癥的作用，同時能分泌多種營養(yǎng)因子，促進(jìn)組織細(xì)胞的增殖和修復(fù)，因而，臨床上MSC在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)炎等疾病有很好的治療效果[23, 24]，而且屢次注射效果優(yōu)于單次注射[25, 26]。需求留意的是，即便是關(guān)節(jié)腔注射，MSC也不能在關(guān)節(jié)腔內(nèi)長期存留。

      將MSCs注射到踝關(guān)節(jié)，治療內(nèi)翻踝骨關(guān)節(jié)炎患者，疼痛視覺模仿評分(VAS)和美國足踝矯形學(xué)會(AOFAS)評清楚顯改善，能誘導(dǎo)更好的軟骨修復(fù)[27]。在中重度踝關(guān)節(jié)炎病例中運用自體骨髓MSCs停止單次注射，具有減輕疼痛、功用改善和軟骨修復(fù)的有益結(jié)果[28]。一個隨訪8年的臨床研討顯現(xiàn)MSC和自體軟骨細(xì)胞共移植治療關(guān)節(jié)軟骨缺損疾病也是一個不錯的治療手腕[29]。

       與沒有MSCs的縫合停止的修復(fù)相比，結(jié)合運用干細(xì)胞部分注射縫合的肌腱修復(fù)在7天和10天顯現(xiàn)出有統(tǒng)計學(xué)意義的更大的強(qiáng)度[30]，而且膠原定向明顯好于其他兩組，加強(qiáng)了肌腱膠原的組織學(xué)修復(fù)質(zhì)量，成纖維細(xì)胞較少[31]。因而，有專家以為任何觸及軟組織修復(fù)和筋膜閉合的手術(shù)都有可能從經(jīng)過應(yīng)用MSC增加的生物加強(qiáng)（biological augmentation）中受益，有利于加強(qiáng)肌肉韌帶的強(qiáng)度和減少疤痕粘連的產(chǎn)生[32]。

       一項骨髓細(xì)胞治療人體關(guān)節(jié)的大型臨床研討，觸及2372例患者共停止了3012次手術(shù)，隨訪時間為2.2年；總共報告了325個不良事情；大局部是術(shù)后疼痛（3.9%，占一切不良事情的29%）和停止性退行性關(guān)節(jié)疾病惹起的疼痛（3.8%）；在這項研討中，沒有臨床證據(jù)標(biāo)明用MSCs治療會增加腫瘤的風(fēng)險[33]。遺憾的是，這些大型臨床研討并沒有評價MSC的治療效果。

小結(jié)

       關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSC治療是平安的，而且MSC治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）和軟骨缺損（CD）的臨床實驗都證明了患者臨床和放射學(xué)方面的改善，但是仍然存在常見的MSC臨床研討的問題，即缺乏高質(zhì)量的臨床研討，招致臨床研討結(jié)果的異質(zhì)性和缺乏可反復(fù)性[34, 35]。

MSC治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）的臨床研討匯總表

MSC治療軟骨缺損（CD）的臨床研討匯總表

       踝關(guān)節(jié)的治療視詳細(xì)狀況不同則可能需求清創(chuàng)、滑膜切除術(shù)、松解關(guān)節(jié)內(nèi)粘連等處置，才干到達(dá)更好的治療效果，而不只僅是關(guān)節(jié)腔注射MSC一個簡單的操作。而且，這些MSC細(xì)胞應(yīng)該被視為綜合治療的一局部。結(jié)合應(yīng)用膠原支架、HA膜，或者生物刺激物（如PRP），將有助于MSC發(fā)揮更好的治療作用[36, 37]。

       從目前的文獻(xiàn)來看，臨床應(yīng)用的單次MSC劑量都是介于千萬數(shù)量級。但是這個MSC劑量大多屬于習(xí)氣性運用劑量，并沒有經(jīng)過嚴(yán)厲的實驗考證。那么，假如進(jìn)步MSC的劑量到億以上，效果能否會更好？比方一個MSC治療膝關(guān)節(jié)炎的臨床研討顯現(xiàn)1億個MSC治療效果優(yōu)于1千萬個MSC的效果[38]。除了患者的體重，疾病輕重緩急水平能否也決議了MSC的運用劑量？邏輯推理上，進(jìn)步MSC劑量能帶來更好的效果，但是仍然需求在臨床研討中給與考證。