應(yīng)激反應(yīng)將生存優(yōu)先于不太重要的生理功能，包括生長(zhǎng)和繁殖。所以當(dāng)人體失去壓力調(diào)節(jié)能力時(shí)，我們的生殖能力會(huì)受到抑制，這個(gè)能力反應(yīng)在生理上即我們是否能夠正常的調(diào)節(jié)腎上腺素的水平，做到“收放自如”，如果壓力升上去，皮質(zhì)醇水平遲遲降不下來(lái)，那么我們就會(huì)處于慢性壓力狀態(tài)下，持續(xù)的高皮質(zhì)醇水平即會(huì)抑制生殖力。這種狀態(tài)不僅影響卵母細(xì)胞成熟度，同時(shí)也會(huì)影響子宮內(nèi)膜容受性。
今天這篇論文非常細(xì)致的剖析了人體調(diào)節(jié)壓力的核心生物機(jī)制—HPA軸即下丘腦-垂體-垂體-腎上腺軸的功能失衡，如何介導(dǎo)生殖力下降。
也希望這篇文章幫助大家理解，我們中心為什么輔助試管備孕時(shí)需要評(píng)估腎上腺功能和做皮質(zhì)醇水平分析，這是因?yàn)獒t(yī)生希望評(píng)估我們的HPA軸水平，盡量在整個(gè)備孕周期介入HPA軸治療，防止促排周期可移植胚胎數(shù)不足或移植失敗。
應(yīng)激與HPA軸：平衡穩(wěn)態(tài)和生育能力
摘要
有機(jī)體的生殖適宜性對(duì)環(huán)境敏感，綜合了其棲息地內(nèi)的資源可利用性、生態(tài)因子和危險(xiǎn)因素。挑戰(zhàn)生物體環(huán)境的事件激活中樞應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，其主要由下丘腦-垂體-垂體-腎上腺軸（HPA）軸介導(dǎo)。
HPA軸的調(diào)節(jié)功能支配心血管和代謝系統(tǒng)、免疫功能、行為和生殖。通過(guò)各種應(yīng)激源激活HPA軸主要抑制生殖功能，并能夠改變胎兒發(fā)育，賦予子宮內(nèi)經(jīng)歷的壓力的生物記錄。臨床研究和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，應(yīng)激信號(hào)可以通過(guò)直接作用于大腦、性腺和胚胎組織來(lái)介導(dǎo)這些效應(yīng)。
本文綜述了HPA軸的應(yīng)激激活影響生育能力和胎兒發(fā)育的機(jī)制。
什么是應(yīng)激反應(yīng)？
壓力通常被定義為一種真正的或感知到的對(duì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的威脅狀態(tài)，可能會(huì)挑戰(zhàn)生物體的健康[1]。為了恢復(fù)平衡狀態(tài)，生物體激活了一系列復(fù)雜的反應(yīng)，涉及內(nèi)分泌、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)，統(tǒng)稱(chēng)為應(yīng)激反應(yīng)[2]。
應(yīng)激反應(yīng)將生存優(yōu)先于不太重要的生理功能，包括生長(zhǎng)和繁殖。下丘腦-垂體-垂體-腎上腺軸（HPA）由下丘腦、垂體和腎上腺組成，調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)壓力的適應(yīng)性反應(yīng)[1 ]。HPA軸的激活觸發(fā)下丘腦室旁核（PVN）中的神經(jīng)元釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和精氨酸加壓素（AVP），刺激垂體前葉分泌和分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）〔3〕。作為回應(yīng)，ACTH誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素（人的皮質(zhì)醇和嚙齒動(dòng)物的皮質(zhì)酮）、鹽皮質(zhì)激素（醛固酮）和腎上腺雄激素的合成和分泌，這些激素從腎上腺皮質(zhì)釋放到血液循環(huán)中[3,4]。皮質(zhì)醇水平的升高抑制了經(jīng)典的內(nèi)分泌負(fù)反饋回路中CRH和ACTH的進(jìn)一步釋放，這使得HPA軸在急性激活后恢復(fù)到生理狀態(tài)。
作為生理適應(yīng)應(yīng)激的一部分，HPA軸介導(dǎo)下丘腦-子宮腺-性腺軸（HPG）軸的功能，它負(fù)責(zé)生殖器官的成熟和生物體的生殖能力。HPG軸通過(guò)內(nèi)分泌信號(hào)控制生殖系統(tǒng)，起源于下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）。GnRH刺激垂體促性腺激素細(xì)胞合成和釋放卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）。反過(guò)來(lái)，F(xiàn)SH和LH作用于卵巢，調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞成熟、排卵和類(lèi)固醇激素生產(chǎn)[5]。激活素、抑制素和卵巢產(chǎn)生的類(lèi)固醇激素（雌二醇和孕酮）反饋調(diào)節(jié)促性腺激素的分泌[6]。應(yīng)激信號(hào)影響HPG軸的各級(jí)（7）。例如，高水平的糖皮質(zhì)激素對(duì)GnRH神經(jīng)元、垂體促性腺激素和性腺有抑制作用[7,8]。
本文簡(jiǎn)要介紹了應(yīng)激激素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，綜述了近年來(lái)人們對(duì)應(yīng)激對(duì)生育的影響的研究進(jìn)展，并討論了目前描述應(yīng)激在子宮發(fā)育過(guò)程中長(zhǎng)期影響的證據(jù)。
激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制
糖皮質(zhì)激素，因其對(duì)葡萄糖代謝的影響而得名，是代謝穩(wěn)態(tài)、心血管系統(tǒng)、細(xì)胞增殖和存活、生長(zhǎng)、認(rèn)知和行為、免疫功能和生殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[9]。由于其強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，糖皮質(zhì)激素經(jīng)常被用于臨床應(yīng)用和非處方藥。事實(shí)上，據(jù)估計(jì)，1.2%的美國(guó)人口，或大約360萬(wàn)人，使用治療性糖皮質(zhì)激素〔10〕。糖皮質(zhì)激素的藥理和細(xì)胞作用是由糖皮質(zhì)激素受體（GR）介導(dǎo)的，GR是配體依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族的一員。與核受體超家族的其他成員類(lèi)似，GR具有由三個(gè)不同功能域組成的模塊化結(jié)構(gòu)：氨基末端反式激活域、中心DNA結(jié)合域和羧基末端配體結(jié)合域。在DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域之間存在一個(gè)柔性鉸鏈區(qū)，該區(qū)域?yàn)榛蚪M相互作用提供了結(jié)構(gòu)柔性，并包含核定位信號(hào)。
GR能夠在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間主動(dòng)穿梭，以響應(yīng)配體的結(jié)合。在缺乏內(nèi)源性配體或合成糖皮質(zhì)激素（如地塞米松、倍他米松、氫化可的松、強(qiáng)的松）的情況下，GR主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，作為一個(gè)大的多蛋白復(fù)合物的一部分，該復(fù)合物包括伴侶蛋白（熱休克蛋白（hsp）90、hsp70和p23）和FK506家族的免疫親合物（FK506結(jié)合蛋白質(zhì)（FKBP）51和FKBP52）[11,12]。配體結(jié)合誘導(dǎo)構(gòu)象變化，促進(jìn)GR的核積累，并允許與特定的基因組位點(diǎn)和其他轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子相互作用。GR與DNA序列的結(jié)合被稱(chēng)為GR反應(yīng)元件（GREs），是最常被描述的GR-CDNA相互作用[13]。GRE序列是由三個(gè)核苷酸間隔區(qū)（agaacannngttct）分離的兩個(gè)六聚體半位點(diǎn)。與DNA結(jié)合的GR促進(jìn)染色質(zhì)的重塑，促進(jìn)共調(diào)節(jié)因子的募集，并刺激轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)。
GR還可以結(jié)合具有不太明確的一致序列（CTCC（n）0-2GGAGA）的陰性GREs（nGREs）[15]。GR與nGREs的結(jié)合通過(guò)共抑制因子的招募導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制。GR還可以通過(guò)與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，無(wú)論是否與DNA接觸。細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)的性質(zhì)和程度取決于配體的劑量和類(lèi)型、GR的翻譯后修飾、co調(diào)節(jié)因子的相對(duì)豐度、染色質(zhì)環(huán)境和GR結(jié)合的DNA序列[16]。
糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素都與鹽皮質(zhì)激素受體（MR）結(jié)合，盡管受體的占有率由11-羥基類(lèi)固醇脫氫酶（HSD）酶、11-HSD1和11-HSD2決定。糖皮質(zhì)激素對(duì)MR的親和力提高了10倍，但在表達(dá)bothMR和11 -HSD2的組織中，皮質(zhì)醇被分解成一種不活躍的代謝物，允許醛固酮與MR結(jié)合[17]。與GR一樣，MR也屬于配體依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄因子的核受體超家族，通過(guò)反式激活或反式抑制來(lái)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，以響應(yīng)其與不同MR相互作用蛋白的關(guān)聯(lián)[18]。MR的組織分布比GR更為局限，主要見(jiàn)于腎臟、結(jié)腸、心臟、大腦的某些區(qū)域和生殖道的各種組織（The Human Protein Atlas）。在生理?xiàng)l件下，MR的功能是調(diào)節(jié)離子和液體的轉(zhuǎn)運(yùn)，以維持滲透和血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)態(tài)。然而，磁共振信號(hào)也被認(rèn)為是必要的認(rèn)知反應(yīng)的壓力，并調(diào)解記憶存儲(chǔ)的煽動(dòng)事件和促進(jìn)行為適應(yīng)[19]
應(yīng)激對(duì)整個(gè)HPG軸上的影響
應(yīng)激介導(dǎo)的GnRH釋放抑制在魚(yú)類(lèi)、鳥(niǎo)類(lèi)、嚙齒動(dòng)物、家畜和人類(lèi)等物種中已被證實(shí)[20–22]。在綿羊中，急性應(yīng)激（隔離、運(yùn)輸、內(nèi)毒素注射、實(shí)驗(yàn)性低血糖或輸注皮質(zhì)醇）抑制GnRH和促性腺激素釋放[23 ]。這些作用是通過(guò)抑制GnRH和GnRH受體（GnRHR）的合成，破壞垂體釋放LH，增強(qiáng)促性腺激素抑制激素（GnIH；哺乳動(dòng)物原基因Rfrp3）神經(jīng)元的功能而介導(dǎo)的[21,23–C25]。
小鼠和大鼠的束縛應(yīng)激導(dǎo)致下丘腦RFRP3表達(dá)增加，與皮質(zhì)酮循環(huán)水平升高和HPG軸功能下降有關(guān)[26，27 ]。有趣的是，利用巨細(xì)胞病毒（CMV）啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的病毒載體沉默雌性大鼠的Rfrp3表達(dá)，阻止了應(yīng)激誘導(dǎo)的生殖功能障礙[27]。固定化應(yīng)激對(duì)雌性小鼠的影響也被證明降低了GnRH介導(dǎo)的LH合成和分泌[28]。小鼠垂體促性腺激素細(xì)胞系染色質(zhì)免疫沉淀分析表明，GR以GnRH依賴(lài)的方式進(jìn)入LHb啟動(dòng)子。在心理社會(huì)應(yīng)激后的小鼠中也發(fā)現(xiàn)了LH激增的抑制作用[29]。
絕經(jīng)后婦女的嚴(yán)重疾病和創(chuàng)傷性腦損傷與LH和FSH水平降低有關(guān)[30,31]。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持了應(yīng)激對(duì)生殖功能的抑制作用。研究了糖皮質(zhì)激素對(duì)大鼠LH分泌的影響。已經(jīng)證明雌性大鼠垂體細(xì)胞分泌LH和FSH在體外對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有不同的反應(yīng)性[32]。LH的基礎(chǔ)分泌受到抑制，而FSH的基礎(chǔ)分泌得到增強(qiáng)。其他研究也強(qiáng)調(diào)了基礎(chǔ)周期高FSH:LH比率（可能低LH水平）對(duì)卵泡發(fā)育和卵母細(xì)胞質(zhì)量的負(fù)面影響[33]。在體內(nèi)，暴露于慢性皮質(zhì)酮的小鼠表現(xiàn)出明顯的LH水平降低，這與下丘腦的神經(jīng)元激活被破壞和垂體促性腺激素細(xì)胞的基因表達(dá)被破壞有關(guān)[34]
CRH破壞生殖功能的能力，特別是在沒(méi)有腎上腺和/或性腺來(lái)源的循環(huán)類(lèi)固醇的情況下，也被檢查過(guò)。在一項(xiàng)將綿羊CRH急性注射到切除性腺、腎上腺切除的雌性大鼠側(cè)腦室的研究中，顯示了一種與LH（而非FSH）分泌的快速和長(zhǎng)期劑量相關(guān)的抑制[35]。此外，在交配后的前12天，雌性大鼠每天注射CRH會(huì)導(dǎo)致40%的妊娠中斷[35]。這些結(jié)果表明CRH對(duì)生殖功能有負(fù)面影響。動(dòng)情前期大鼠的束縛應(yīng)激使血漿中LH和FSH濃度急劇升高，CRH受體1（CRH-R1）抑制劑阻斷了這種升高[36]。在這個(gè)范例中，應(yīng)激對(duì)HPG軸的刺激作用可能會(huì)影響壓力暴露的時(shí)機(jī)。研究了外源性CRH對(duì)女性脈動(dòng)性促性腺激素分泌的影響以及內(nèi)源性阿片肽在這一現(xiàn)象中的作用。黃體中期的CRH輸注導(dǎo)致血漿LH和FSH水平顯著降低[37]。血漿LH和FSH濃度在CRH輸注結(jié)束后不久恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，觀察到CRH輸注并沒(méi)有改變促性腺激素對(duì)GnRH的反應(yīng)[37]。應(yīng)激對(duì)生殖功能的破壞作用可能與內(nèi)源性CRH水平升高導(dǎo)致促性腺激素分泌減少有關(guān)。
對(duì)女性生殖道器官的影響
應(yīng)激誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素水平已被證明會(huì)損害卵母細(xì)胞的能力。暴露于慢性熱應(yīng)激的豬顯示，編碼類(lèi)固醇生成酶的基因的卵巢表達(dá)發(fā)生改變，并通過(guò)胰島素介導(dǎo)的磷酸肌醇3激酶（PI3K）途徑增加信號(hào)傳導(dǎo)[38]。與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)相關(guān)的疾?。ㄈ绶逝趾投嗄衣殉簿C合征）也與生殖功能障礙相關(guān)[39]。熱應(yīng)力也能改變卵泡液成分，改變卵母細(xì)胞微環(huán)境[40,41]。在小鼠中，卵母細(xì)胞能力的損傷程度取決于束縛應(yīng)激的嚴(yán)重程度，在長(zhǎng)期應(yīng)激后發(fā)現(xiàn)更大的影響[42]。雌性大鼠外源性暴露于糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致生長(zhǎng)因子水平降低，雌孕激素比值發(fā)生變化[43]。皮質(zhì)酮暴露誘導(dǎo)卵巢上皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致卵泡液中生長(zhǎng)因子水平和雌孕激素比值下降，F(xiàn)asL升高，損害卵母細(xì)胞發(fā)育潛能。糖皮質(zhì)激素對(duì)人卵母細(xì)胞的影響也已被評(píng)估[44]。研究了卵泡內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平與體外受精婦女卵母細(xì)胞成熟和成功受精的關(guān)系。據(jù)報(bào)道，未受精卵母細(xì)胞的卵泡液中皮質(zhì)醇的水平顯著高于含有成功受精卵母細(xì)胞的卵泡液中皮質(zhì)醇的水平[44]。這表明高水平的糖皮質(zhì)激素對(duì)卵母細(xì)胞受精能力有負(fù)面影響。
束縛應(yīng)激通過(guò)幾種機(jī)制損害雌性小鼠的生育能力（圖1）。交配的雌性小鼠由于受到束縛應(yīng)激，糖皮質(zhì)激素水平升高，顯示輸卵管明顯凋亡，胚胎發(fā)育不良，每只小鼠的囊胚較少[45]。與對(duì)照組相比，懷孕小鼠的束縛應(yīng)激顯著降低了妊娠率和平均產(chǎn)仔數(shù)，部分原因是著床點(diǎn)數(shù)量減少[46]。在暴露于束縛應(yīng)激的交配雌性小鼠中，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)和微血管密度降低，這可能對(duì)束縛應(yīng)激對(duì)子宮環(huán)境產(chǎn)生負(fù)面影響的機(jī)制提供一些見(jiàn)解[47]。據(jù)報(bào)道，雌性小鼠的聽(tīng)覺(jué)應(yīng)激對(duì)子宮容受性也有不良影響[48]。聽(tīng)覺(jué)應(yīng)激導(dǎo)致焦慮樣行為的增加，并與較高的再吸收胚胎率和減少產(chǎn)仔數(shù)有關(guān)。這些結(jié)果表明，不同類(lèi)型的應(yīng)激輸入會(huì)對(duì)子宮容受性產(chǎn)生負(fù)面影響。
子宮內(nèi)膜可能通過(guò)建立一個(gè)不適的、不易察覺(jué)的子宮環(huán)境而對(duì)胚胎附著不利[50]。地塞米松還可以阻止雌激素誘導(dǎo)的小鼠子宮生長(zhǎng)和增殖[51]。地塞米松治療獨(dú)特地調(diào)節(jié)小鼠子宮和人類(lèi)子宮細(xì)胞系中基因的表達(dá)，其功能與信號(hào)傳導(dǎo)、胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖[52–C54]上皮細(xì)胞增殖有關(guān)小鼠的生長(zhǎng)和增殖[51]。地塞米松治療獨(dú)特地調(diào)節(jié)小鼠子宮和人類(lèi)子宮細(xì)胞系中基因的表達(dá)，其功能與信號(hào)傳導(dǎo)、胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖[52–C54]上皮細(xì)胞在植入前的增殖對(duì)建立一個(gè)可接受的子宮至關(guān)重要。在小鼠子宮內(nèi)，地塞米松阻斷雌激素介導(dǎo)的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（Igf-1）的誘導(dǎo)，Igf-1是刺激上皮細(xì)胞增殖的關(guān)鍵生長(zhǎng)因子[55–C57]。植入后，子宮基質(zhì)增生并分化為分泌性蛻膜細(xì)胞。體外蛻膜的人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞顯示出明顯的GR和MR轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)，表明通過(guò)釋放皮質(zhì)醇和醛固酮的應(yīng)激信號(hào)可能通過(guò)獨(dú)立機(jī)制影響子宮生理[58]。
胎盤(pán)與分娩
在妊娠的中晚期，人胎盤(pán)合胞滋養(yǎng)層分泌大量的CRH，峰值出現(xiàn)在分娩時(shí)[59]。因此，孕婦的CRH濃度是非孕婦的1000到10000倍[60]。盡管大多數(shù)CRH以非活性形式與CRH結(jié)合蛋白（CRH-BP）結(jié)合，但妊娠晚期CRH的激增并不伴隨著CRH-BP水平的協(xié)同升高，從而導(dǎo)致循環(huán)中活性CRH的濃度升高[61]。據(jù)推測(cè)，CRH水平的升高可能是一個(gè)“胎盤(pán)時(shí)鐘”，一種機(jī)制，負(fù)責(zé)妊娠的持續(xù)時(shí)間和在分娩開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)前控制表型[60]。CRH受體已在人子宮肌層中被鑒定[62]。CRH對(duì)肌層收縮的直接作用涉及不同的CRH受體亞型。R1亞型介導(dǎo)抑制收縮蛋白磷酸化的信號(hào)通路，從而促進(jìn)平滑肌松弛[63]。然而，CRH-R1在分娩期間在子宮上段的表達(dá)減少，變得高度收縮[64]。相比之下，CRH-R2在分娩期間子宮上段的表達(dá)增加，盡管其功能尚不清楚[65]。在支持收縮表型中，CRH增加收縮相關(guān)基因連接蛋白43（Cx43）在子宮平滑肌細(xì)胞中的表達(dá)〔66〕。CRH還刺激了培養(yǎng)的子宮平滑肌細(xì)胞中趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這些細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)刺激反應(yīng)和免疫細(xì)胞的募集來(lái)激活子宮[67,68]。從靜止的子宮肌層向可收縮的子宮肌層的轉(zhuǎn)變也是由妊娠末期雌激素水平的升高介導(dǎo)的。通過(guò)皮質(zhì)醇升高的CRH通過(guò)增加胎盤(pán)合胞滋養(yǎng)層芳香化酶的表達(dá)介導(dǎo)雌激素的產(chǎn)生[69]
有趣的是，胎盤(pán)產(chǎn)生的CRH能刺激垂體產(chǎn)生ACTH，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素水平升高。反過(guò)來(lái)，糖皮質(zhì)激素被證明可以刺激培養(yǎng)的人類(lèi)細(xì)胞滋養(yǎng)層中胎盤(pán)CRH的合成和分泌[70]。這再次激活了一個(gè)正反饋回路，可以放大壓力誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇水平導(dǎo)致早產(chǎn)的影響。
早產(chǎn)是嬰兒死亡率和發(fā)病率的主要原因，盡管有大量資源用于降低早產(chǎn)率，但美國(guó)人口的患病率在過(guò)去25年中并未下降[71]。事實(shí)上，《一角硬幣的三月》報(bào)道說(shuō)，美國(guó)的早產(chǎn)率最近有所上升。盡管早產(chǎn)的病因可能涉及許多因素，但母親壓力已被確定為早產(chǎn)的潛在偶然因素[72]。在一項(xiàng)對(duì)9350對(duì)美國(guó)母親的研究中，在懷孕前報(bào)告的壓力事件與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加4倍有關(guān)[73]。丹麥的一項(xiàng)基于人群的研究還描述了懷孕前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的應(yīng)激性生活事件與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)[74]。在一項(xiàng)針對(duì)非裔美國(guó)婦女的小型研究中，兒童時(shí)期的壓力與成年時(shí)期的壓力無(wú)關(guān)，與早產(chǎn)時(shí)間有關(guān)[75]。在懷孕期間經(jīng)歷高度心理社會(huì)壓力的婦女，縮短妊娠期和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，即使在考慮了社會(huì)人口學(xué)、生物物理學(xué)、生物醫(yī)學(xué)和行為學(xué)等既定風(fēng)險(xiǎn)因素的影響之后[76]。
盡管有幾項(xiàng)研究表明壓力與早產(chǎn)有關(guān)聯(lián)，但懷孕前或懷孕期間經(jīng)歷的壓力并不一定能預(yù)測(cè)早產(chǎn)。壓力與早產(chǎn)之間的聯(lián)系機(jī)制尚不清楚。一些研究表明，這些婦女的HPA活性升高，包括皮質(zhì)醇和CRH水平升高[77–79]。自然，皮質(zhì)醇水平在妊娠末期和分娩開(kāi)始時(shí)升高。然而，應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇水平可能不適當(dāng)?shù)卮碳?dǎo)致分娩的信號(hào)機(jī)制。羊膜上皮細(xì)胞凋亡先于胎膜破裂，這是足月和早產(chǎn)的始動(dòng)因素。用皮質(zhì)醇體外培養(yǎng)人羊膜上皮細(xì)胞通過(guò)外源性凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[80]。皮質(zhì)醇還通過(guò)溶酶體介導(dǎo)的自噬降低羊膜細(xì)胞中膠原蛋白和賴(lài)氨酸氧化酶（膠原交聯(lián)酶）的豐度[81 ]。膠原蛋白含量決定了羊膜的拉伸強(qiáng)度，在胎膜早破的婦女中，膠原蛋白含量降低已被證實(shí)[82]。糖皮質(zhì)激素在羊膜細(xì)胞中的退行性作用可能導(dǎo)致胎膜早破導(dǎo)致早產(chǎn)。在分娩開(kāi)始時(shí)，羊膜產(chǎn)生的前列腺素E2（PGE2）增加，導(dǎo)致子宮肌層收縮和子宮頸物理完整性的破壞。糖皮質(zhì)激素處理培養(yǎng)的足月人羊膜細(xì)胞顯著增強(qiáng)了PGE2的表達(dá)，這一點(diǎn)在家畜中也得到了證實(shí)[83,84]。一般來(lái)說(shuō)，給予有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的婦女以誘導(dǎo)胎兒肺成熟的合成糖皮質(zhì)激素不會(huì)導(dǎo)致分娩，盡管一些研究報(bào)道，在婦女足月后注射糖皮質(zhì)激素后分娩[85,86]。這些差異可能重新反映了暴露時(shí)間的差異，特別是與其他協(xié)調(diào)勞動(dòng)的信號(hào)的關(guān)系。
其他應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)
唾液 -淀粉酶（sAA）是在交感神經(jīng)-腎髓質(zhì)系統(tǒng)應(yīng)激激活時(shí)分泌的，被認(rèn)為是生理和心理應(yīng)激反應(yīng)的一種新的生物標(biāo)志物[87]。研究發(fā)現(xiàn)，淀粉酶三分位最高的女性生殖能力顯著下降，唾液皮質(zhì)醇與生殖能力之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)[88]。這項(xiàng)研究的結(jié)論是，壓力（通過(guò)sAA增加來(lái)衡量）與受影響婦女的低生育率有關(guān)。此外，壓力顯著降低了生育期內(nèi)每天受孕的可能性[89]。雖然這些研究肯定沒(méi)有給出關(guān)于因果關(guān)系的明確答案，但它們提供了壓力可能發(fā)揮的獨(dú)立不利作用的進(jìn)一步證據(jù)。
對(duì)胎兒的影響
糖皮質(zhì)激素在胎兒發(fā)育過(guò)程中對(duì)呼吸系統(tǒng)的功能成熟至關(guān)重要[90–92]，目前被用作高危早產(chǎn)婦女預(yù)防呼吸窘迫綜合征的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理[93]。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療的廣泛應(yīng)用，顯著提高了早產(chǎn)兒的生存率。雖然糖皮質(zhì)激素治療是生存所必需的，但通過(guò)應(yīng)激或外源性治療增加糖皮質(zhì)激素暴露可導(dǎo)致后代產(chǎn)生長(zhǎng)期影響（圖2）[7,94]。鑒于糖皮質(zhì)激素在胎兒生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中的重要作用，過(guò)量的糖皮質(zhì)激素可能代表一種信號(hào)途徑，通過(guò)這種途徑，母親向胎兒發(fā)出不良環(huán)境條件的信號(hào)，從而觸發(fā)后代生長(zhǎng)的變化，并永久影響組織和器官功能[94]。在一系列物種中進(jìn)行的幾項(xiàng)研究表明，母親的壓力或產(chǎn)前暴露于高水平的糖皮質(zhì)激素會(huì)降低出生體重。這些后代也會(huì)增加心臟代謝疾病、HPA軸紊亂和晚年情感障礙的風(fēng)險(xiǎn)（95）。此外，最近的研究表明，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素暴露的影響可能會(huì)持續(xù)幾代[96]。
發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)增加的后代。在荷蘭饑荒期間（1944-1945），懷孕晚期或中期遭受母親饑荒的嬰兒比未遭受饑荒的嬰兒更輕、更短、更瘦，頭圍更小[97]。這些后代還增加了其他健康問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)，包括更高的冠心病和2型糖尿病發(fā)病率，對(duì)壓力的血壓反應(yīng)增強(qiáng)，認(rèn)知能力差，以及精神分裂癥和抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[98]。全基因組分析揭示了在荷蘭饑荒母親所生后代中差異甲基化的幾個(gè)DNA區(qū)域，包括與生長(zhǎng)和代謝相關(guān)的基因，這可能有助于報(bào)告的表型[99]。在另一項(xiàng)研究中，在非洲人群中，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1在應(yīng)激反應(yīng)中的差異甲基化與低出生體重相關(guān)[100]。2001年，直接暴露于世貿(mào)中心倒塌（懷孕時(shí)在場(chǎng)或靠近大樓）和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的婦女所生的后代的出生體重和皮質(zhì)醇濃度低于未暴露于母體PTSD的后代[101102]。懷孕期間遭受自然災(zāi)害的影響也與子女的教育結(jié)果有關(guān)。暴露在颶風(fēng)、龍卷風(fēng)和洪水等自然災(zāi)害中的兒童在三年級(jí)標(biāo)準(zhǔn)化考試中得分較低[103]。1998年1月加拿大魁北克冰暴危機(jī)導(dǎo)致300萬(wàn)人斷電長(zhǎng)達(dá)40天的孕婦，其后代的全面智商、語(yǔ)言智商和語(yǔ)言能力低于處于低或中度客觀產(chǎn)前母親壓力的兒童[104]。
孕期母親的壓力可以在一系列的發(fā)展領(lǐng)域影響兒童的結(jié)局，包括氣質(zhì)、認(rèn)知、語(yǔ)言技能和運(yùn)動(dòng)功能[106107]。高孕產(chǎn)婦特異性焦慮與兒童負(fù)性氣質(zhì)的增加有關(guān)（108）。懷孕早期的產(chǎn)婦妊娠特異性焦慮水平的升高也與12個(gè)月嬰兒發(fā)育的Bayle量表（BSID）得分較低（109）獨(dú)立相關(guān)。在妊娠早期暴露于高濃度皮質(zhì)醇也與產(chǎn)后第一年的發(fā)育速度減慢和12個(gè)月時(shí)BSID的精神發(fā)育指數(shù)得分降低有關(guān)，而孕期晚期母體皮質(zhì)醇水平升高與第一年的加速發(fā)育和12個(gè)月時(shí)BSID得分較高有關(guān)[109]。這些數(shù)據(jù)表明，妊娠特異性焦慮和母親皮質(zhì)醇暴露的時(shí)機(jī)影響胎兒發(fā)育。其他哺乳動(dòng)物的母親壓力也與適應(yīng)的胎兒結(jié)局有關(guān)。例如，妊娠期間的熱應(yīng)激改變了豬的背部脂肪深度，提高了后代生命后期的循環(huán)胰島素水平[110]。在子宮內(nèi)暴露于熱應(yīng)激也影響了后代的體溫調(diào)節(jié)[111]。無(wú)論出生后的環(huán)境條件如何，在子宮內(nèi)熱應(yīng)激期間發(fā)育的豬的體溫都會(huì)升高[11111 2]。本文還研究了胎兒暴露于合成糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童產(chǎn)后社會(huì)人口學(xué)逆境易感性的影響。暴露在產(chǎn)前應(yīng)激激素和社會(huì)人口逆境中的兒童在長(zhǎng)期記憶功能的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試中表現(xiàn)出受損，這些結(jié)果獨(dú)立于母親智力和并發(fā)的母親抑郁[113]。這些發(fā)現(xiàn)表明，接觸合成應(yīng)激激素可能會(huì)增加對(duì)隨后逆境的易感性，并對(duì)出生后持續(xù)6至10年的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響[113]。
應(yīng)激反應(yīng)的性別差異
出生時(shí)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低的母親所生嬰兒的胎盤(pán)和臍帶血，與心理壓力、皮質(zhì)醇失調(diào)和惡劣的環(huán)境條件有關(guān)，表現(xiàn)出較高的免疫激活和延遲成熟的轉(zhuǎn)錄特征，說(shuō)明子宮內(nèi)對(duì)壓力的反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致分子信號(hào)的改變[114–C116]。此外，有證據(jù)表明，男性和女性后代對(duì)產(chǎn)前壓力的反應(yīng)不同[117]。女性胎盤(pán)顯示皮質(zhì)醇濃度的變化，胎盤(pán)細(xì)胞因子表達(dá)，IGF-軸信號(hào)，腎上腺功能和生長(zhǎng)的變化，而男性胎盤(pán)出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素抵抗，因?yàn)槁窂酵ǔｍ憫?yīng)皮質(zhì)醇，如細(xì)胞因子表達(dá)，IGF軸，腎上腺功能和生長(zhǎng)未受影響[118]。男性的反應(yīng)與宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)或子宮內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大相關(guān)，而女性的反應(yīng)則與適應(yīng)有關(guān)，這些適應(yīng)導(dǎo)致生長(zhǎng)減少以促進(jìn)生存[118]。
女性胎盤(pán)可能有助于更高的糖皮質(zhì)激素暴露，因?yàn)樨?fù)責(zé)皮質(zhì)醇代謝的11-羥基類(lèi)固醇脫氫酶（11-HSD1和11-HSD2）的活性在女性胎盤(pán)中被發(fā)現(xiàn)改變[117119]。此外，GR的亞型在母鼠地塞米松暴露后，在雄性和雌性小鼠的胎盤(pán)中差異表達(dá)，表現(xiàn)出獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄特征[120121]。在小鼠胎盤(pán)中的研究已經(jīng)報(bào)道了地塞米松的全基因組轉(zhuǎn)錄反應(yīng)中的性別特異性差異，其中來(lái)自雄性后代的胎盤(pán)優(yōu)先表達(dá)與感染和免疫反應(yīng)相關(guān)的基因[122]。研究還表明，產(chǎn)前母親的壓力會(huì)在新生兒期后對(duì)每個(gè)性別的結(jié)局產(chǎn)生不同的影響[106]。女性胎兒暴露于壓力的影響持續(xù)到青春期前，如焦慮水平增加，執(zhí)行功能受損，以及與這些行為相關(guān)的神經(jīng)指標(biāo)（123）。此外，女性，但不是男性，暴露于孕產(chǎn)婦皮質(zhì)醇水平升高，在懷孕早期顯著擴(kuò)大扁桃體和增加焦慮水平的童年〔123〕。sAA測(cè)量的母親壓力也與女性的消極情緒有關(guān)，但與男性后代無(wú)關(guān)[124]。這些數(shù)據(jù)表明，早年暴露于環(huán)境中會(huì)導(dǎo)致胎兒發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)性二型結(jié)局。
結(jié)論
雖然基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素水平對(duì)于生育和胎兒存活是必需的，但由于急性HPA軸激活或外源性治療引起的上調(diào)可能對(duì)生育和胎兒結(jié)局產(chǎn)生不利影響。HPA活性升高與下丘腦、垂體和性腺的功能改變有關(guān)。此外，壓力母親的后代可以出現(xiàn)異常，包括出生體重減少，焦慮水平較高，HPA軸功能的水平較高，并在發(fā)展各種生理疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。
作為應(yīng)激或外源性糖皮質(zhì)激素暴露的結(jié)果，生殖功能障礙已被記錄在HPG軸的多個(gè)組織中，并且在這些組織中的一些組織中已經(jīng)檢查了這些機(jī)制。然而，目前尚不清楚所記錄的表型是源于對(duì)靶組織的直接作用還是應(yīng)激信號(hào)的內(nèi)分泌作用。
此外，其他腎上腺分泌的激素和磁共振信號(hào)在生殖系統(tǒng)中的作用尚未明確界定。與這一研究領(lǐng)域相關(guān)的其他問(wèn)題包括試圖分離混雜變量，因?yàn)閴毫π盘?hào)通常與其他類(lèi)型的疾病相關(guān)[125]。研究神經(jīng)內(nèi)分泌和HPG軸之間的相互作用，特別是為了確定慢性應(yīng)激如何改變生殖系統(tǒng)組織中的信號(hào)通路，將提供對(duì)應(yīng)激介導(dǎo)的功能障礙的具體機(jī)制的洞察。
想提高懷孕成功率的女性，在備孕過(guò)程中必須注意壓力調(diào)節(jié)，泰國(guó)絕對(duì)健康再生醫(yī)學(xué)中心在做備孕調(diào)理前會(huì)進(jìn)行HPA軸水平評(píng)估，盡量在整個(gè)備孕周期介入HPA軸治療，防止促排周期可移植胚胎數(shù)不足或移植失敗，助您好孕。
