應(yīng)激反饋將生計(jì)優(yōu)先于不太緊張的心理功效，包括開展和滋生。因此當(dāng)人體落空壓力調(diào)治才氣時(shí)，我們的生殖才氣會(huì)受到按捺，這個(gè)才氣反饋在心理上即我們是否能夠正常的調(diào)治腎上腺素的水平，做到“收放自若”，若壓力升上去，皮質(zhì)醇水平遲遲降不下來，辣么我們就會(huì)處于慢性壓力狀況下，連接的高皮質(zhì)醇水平即會(huì)按捺生殖力。這種狀況不但影響卵母細(xì)胞成熟度，同時(shí)也會(huì)影響子宮內(nèi)膜容受性。

今天這篇論文最細(xì)致的剖析了人體調(diào)治壓力的焦點(diǎn)生物機(jī)制—HPA軸即下丘腦-垂體-垂體-腎上腺軸的功效失衡，怎樣介導(dǎo)生殖力降落。

也有望這篇文章贊助大家明白，我們中心為何輔助試管備孕時(shí)需求評(píng)估腎上腺功效和做皮質(zhì)醇水平說明，這是因?yàn)榇蠓蛴型u(píng)估我們的HPA軸水平，盡管在整個(gè)備孕周期介入HPA軸醫(yī)治，防止促排周期可移植胚胎數(shù)不及或移植失利。

應(yīng)激與HPA軸：平均穩(wěn)態(tài)和生育才氣

擇要

有機(jī)體的生殖適宜性對(duì)情況敏感，概括了其棲息地內(nèi)的資源可行使性、生態(tài)因子和兇險(xiǎn)成分。搦戰(zhàn)生物體情況的事務(wù)激活中樞應(yīng)激反饋體系，其要緊由下丘腦-垂體-垂體-腎上腺軸（HPA）軸介導(dǎo)。

HPA軸的調(diào)治功效安排血汗管和代謝體系、免疫功效、行為和生殖。通過種種應(yīng)激源激活HPA軸要緊按捺生殖功效，并能夠變更胎兒發(fā)育，付與子宮內(nèi)歷史的壓力的生物紀(jì)錄。臨床鉆研和試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)釋，應(yīng)激燈號(hào)能夠通過直接用途于大腦、性腺和胚胎構(gòu)造來介導(dǎo)這些效應(yīng)。

本文綜述了HPA軸的應(yīng)激激活影響生育才氣和胎兒發(fā)育的機(jī)制。

什么是應(yīng)激反饋？

壓力平時(shí)被界說為一種真正的或感知到的對(duì)內(nèi)情況穩(wěn)定的威脅狀況，可能會(huì)搦戰(zhàn)生物體的健康[1]。為了規(guī)復(fù)平均狀況，生物體激活了一系列復(fù)雜的反饋，涉及內(nèi)分泌、神經(jīng)和免疫體系，統(tǒng)稱為應(yīng)激反饋[2]。

應(yīng)激反饋將生計(jì)優(yōu)先于不太緊張的心理功效，包括開展和滋生。下丘腦-垂體-垂體-腎上腺軸（HPA）由下丘腦、垂體和腎上腺組成，調(diào)治機(jī)體對(duì)壓力的順應(yīng)性反饋[1 ]。HPA軸的激活觸發(fā)下丘腦室旁核（PVN）中的神經(jīng)元開釋促腎上腺皮質(zhì)激素開釋激素（CRH）和精氨酸加壓素（AVP），刺激垂體前葉分泌和分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）〔3〕。作為回應(yīng)，ACTH引誘糖皮質(zhì)激素（人的皮質(zhì)醇和嚙齒動(dòng)物的皮質(zhì)酮）、鹽皮質(zhì)激素（醛固酮）和腎上腺雄激素的合成和分泌，這些激素從腎上腺皮質(zhì)開釋到血液輪回中[3,4]。皮質(zhì)醇水平的抬高按捺了經(jīng)典的內(nèi)分泌負(fù)反饋回路中CRH和ACTH的進(jìn)一步開釋，這使得HPA軸在急性激活后規(guī)復(fù)到心理狀況。

作為心理順應(yīng)應(yīng)激的一片面，HPA軸介導(dǎo)下丘腦-子宮腺-性腺軸（HPG）軸的功效，它負(fù)責(zé)生殖器官的成熟和生物體的生殖才氣。HPG軸通過內(nèi)分泌燈號(hào)控制生殖體系，起源于下丘腦分泌促性腺激素開釋激素（GnRH）。GnRH刺激垂體促性腺激素細(xì)胞合成和開釋卵泡刺激素（FSH）和黃體制造素（LH）。反過來，F(xiàn)SH和LH用途于卵巢，調(diào)治卵母細(xì)胞成熟、排卵和類固醇激素制造[5]。激活素、按捺素和卵巢產(chǎn)生的類固醇激素（雌二醇和孕酮）反饋調(diào)治促性腺激素的分泌[6]。應(yīng)激燈號(hào)影響HPG軸的各級(jí)（7）。例如，高水平的糖皮質(zhì)激素對(duì)GnRH神經(jīng)元、垂體促性腺激素和性腺有按捺用途[7,8]。

本文扼要說明了應(yīng)激激素的燈號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，綜述了比年來人們對(duì)應(yīng)激對(duì)生育的影響的鉆研進(jìn)展，并談?wù)摿水?dāng)前形貌應(yīng)激在子宮發(fā)育過程當(dāng)中永遠(yuǎn)影響的證據(jù)。

激素?zé)籼?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

糖皮質(zhì)激素，因其對(duì)葡萄糖代謝的影響而得名，是代謝穩(wěn)態(tài)、血汗管體系、細(xì)胞增殖和存活、開展、認(rèn)知和行為、免疫功效和生殖的環(huán)節(jié)調(diào)治因子[9]。由于其壯大的抗炎和免疫按捺用途，糖皮質(zhì)激素時(shí)常被用于臨床運(yùn)用和非處方藥。究竟上，據(jù)預(yù)計(jì)，1.2%的美國(guó)關(guān)，或大概360萬人，應(yīng)用醫(yī)治性糖皮質(zhì)激素〔10〕。糖皮質(zhì)激素的藥理和細(xì)胞用途是由糖皮質(zhì)激素受體（GR）介導(dǎo)的，GR是配體依附性轉(zhuǎn)錄因子核受體超家屬的一員。與核受體超家屬的其余成員相似，GR具備由三個(gè)不同功效域組成的模塊化結(jié)構(gòu)：氨基末尾反式激活域、中心DNA結(jié)合域和羧基末尾配體結(jié)合域。在DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域之間存在一個(gè)柔性搭鈕區(qū)，該區(qū)域?yàn)榛蚪M互相用途供應(yīng)了卻構(gòu)柔性，并包括審定位燈號(hào)。

GR能夠在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間主動(dòng)穿梭，以響應(yīng)配體的結(jié)合。在短缺內(nèi)源性配體或合成糖皮質(zhì)激素（如地塞米松、倍他米松、氫化可的松、強(qiáng)的松）的情況下，GR要緊存在于細(xì)胞質(zhì)中，作為一個(gè)大的多卵白復(fù)合物的一片面，該復(fù)合物包括伴侶卵白（熱休克卵白（hsp）90、hsp70和p23）和FK506家屬的免疫親合物（FK506結(jié)合卵白質(zhì)（FKBP）51和FKBP52）[11,12]。配體結(jié)合引誘構(gòu)象變更，激動(dòng)GR的核蘊(yùn)蓄堆積，并容許與特定的基因組位點(diǎn)和其余轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子互相用途。GR與DNA序列的結(jié)合被稱為GR反饋元件（GREs），是最常被形貌的GR-CDNA互相用途[13]。GRE序列是由三個(gè)核苷酸間隔區(qū)（agaacannngttct）分別辨另外兩個(gè)六聚體半位點(diǎn)。與DNA結(jié)合的GR激動(dòng)染色質(zhì)的重塑，激動(dòng)共調(diào)治因子的募集，并刺激轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)。

GR還能夠結(jié)合具備不太明白的一致序列（CTCC（n）0-2GGAGA）的陰性GREs（nGREs）[15]。GR與nGREs的結(jié)合通過共按捺因子的招募造成轉(zhuǎn)錄按捺。GR還能夠通過與其余轉(zhuǎn)錄因子的互相用途介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，不管是否與DNA接觸。細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素反饋的性子和水平取決于配體的劑量和范例、GR的翻譯后修飾、co調(diào)治因子的比較品貌、染色質(zhì)情況和GR結(jié)合的DNA序列[16]。

糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素都與鹽皮質(zhì)激素受體（MR）結(jié)合，盡管受體的占有率由11-羥基類固醇脫氫酶（HSD）酶、11-HSD1和11-HSD2決意。糖皮質(zhì)激素對(duì)MR的親和力進(jìn)步了10倍，但在表白bothMR和11 -HSD2的構(gòu)造中，皮質(zhì)醇被剖釋成一種不活躍的代謝物，容許醛固酮與MR結(jié)合[17]。與GR同樣，MR也屬于配體依附性轉(zhuǎn)錄因子的核受體超家屬，通過反式激活或反式按捺來調(diào)治基因轉(zhuǎn)錄，以響應(yīng)其與不同MR互相用途卵白的關(guān)聯(lián)[18]。MR的構(gòu)造漫衍比GR更為范圍，要緊見于腎臟、結(jié)腸、心臟、大腦的某些區(qū)域和生殖道的種種構(gòu)造（The Human Protein Atlas）。在心理?xiàng)l件下，MR的功效是調(diào)治離子和液體的轉(zhuǎn)運(yùn)，以保持分泌和血活動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)態(tài)。但是，磁共振燈號(hào)也被認(rèn)為是須要的認(rèn)知反饋的壓力，并調(diào)處影象存儲(chǔ)的慫恿事務(wù)和激動(dòng)行為順應(yīng)[19]

 

應(yīng)激對(duì)整個(gè)HPG軸上的影響

應(yīng)激介導(dǎo)的GnRH開釋按捺在魚類、鳥類、嚙齒動(dòng)物、六畜和人類等物種中已被證實(shí)[20–22]。在綿羊中，急性應(yīng)激（斷絕、運(yùn)輸、內(nèi)毒素打針、試驗(yàn)性低血糖或輸注皮質(zhì)醇）按捺GnRH和促性腺激素開釋[23 ]。這些用途是通過按捺GnRH和GnRH受體（GnRHR）的合成，毀壞垂體開釋LH，加強(qiáng)促性腺激素按捺激素（GnIH；哺乳動(dòng)物原基因Rfrp3）神經(jīng)元的功效而介導(dǎo)的[21,23–C25]。

小鼠和大鼠的束縛應(yīng)激造成下丘腦RFRP3表白增長(zhǎng)，與皮質(zhì)酮輪回水平抬高和HPG軸功效降落有關(guān)[26，27 ]。有趣的是，行使巨細(xì)胞病毒（CMV）啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的病毒載體沉默雌性大鼠的Rfrp3表白，制止了應(yīng)激引誘的生殖功效停滯[27]。固定化應(yīng)激對(duì)雌性小鼠的影響也被證實(shí)低落了GnRH介導(dǎo)的LH合成和分泌[28]。小鼠垂體促性腺激素細(xì)胞系染色質(zhì)免疫積淀說明評(píng)釋，GR以GnRH依附的方法進(jìn)來LHb啟動(dòng)子。在心理社會(huì)應(yīng)激后的小鼠中也發(fā)掘了LH激增的按捺用途[29]。

絕經(jīng)后婦女的緊張疾病和創(chuàng)傷性腦損傷與LH和FSH水平低落有關(guān)[30,31]。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持了應(yīng)激對(duì)生殖功效的按捺用途。鉆研了糖皮質(zhì)激素對(duì)大鼠LH分泌的影響。已經(jīng)證實(shí)雌性大鼠垂體細(xì)胞分泌LH和FSH在體外對(duì)糖皮質(zhì)激素醫(yī)治有不同的反饋性[32]。LH的基礎(chǔ)分泌受到按捺，而FSH的基礎(chǔ)分泌獲得加強(qiáng)。其余鉆研也夸大了基礎(chǔ)周期高FSH:LH比率（可能低LH水平）對(duì)卵泡發(fā)育和卵母細(xì)胞品質(zhì)的負(fù)面影響[33]。在體內(nèi)，暴露于慢性皮質(zhì)酮的小鼠闡揚(yáng)出彰著的LH水平低落，這與下丘腦的神經(jīng)元激活被毀壞和垂體促性腺激素細(xì)胞的基因表白被毀壞有關(guān)[34]

CRH毀壞生殖功效的才氣，特別是在沒有腎上腺和/或性腺來源的輪回類固醇的情況下，也被檢查過。在一項(xiàng)將綿羊CRH急性打針到切除性腺、腎上腺切除的雌性大鼠側(cè)腦室的鉆研中，表現(xiàn)了一種與LH（而非FSH）分泌的疾速和永遠(yuǎn)劑量關(guān)聯(lián)的按捺[35]。別的，在交配后的前12天，雌性大鼠每天打針CRH會(huì)造成40%的懷胎中綴[35]。這些結(jié)果評(píng)釋CRH對(duì)生殖功效有負(fù)面影響。動(dòng)情前期大鼠的束縛應(yīng)激使血漿中LH和FSH濃度急劇抬高，CRH受體1（CRH-R1）按捺劑阻斷了這種抬高[36]。在這個(gè)對(duì)照中，應(yīng)激對(duì)HPG軸的刺激用途可能會(huì)影響壓力暴露的機(jī)遇。鉆研了外源性CRH對(duì)女性脈動(dòng)性促性腺激素分泌的影響以及內(nèi)源性阿片肽在這一征象中的用途。黃體中期的CRH輸注造成血漿LH和FSH水平顯赫低落[37]。血漿LH和FSH濃度在CRH輸注結(jié)束后不久規(guī)復(fù)到基礎(chǔ)水平，調(diào)查到CRH輸注并無變更促性腺激素對(duì)GnRH的反饋[37]。應(yīng)激對(duì)生殖功效的毀壞用途可能與內(nèi)源性CRH水平抬高造成促性腺激素分泌削減有關(guān)。
 

對(duì)女性生殖道器官的影響

應(yīng)激引誘的糖皮質(zhì)激素水平已被證實(shí)會(huì)妨礙卵母細(xì)胞的才氣。暴露于慢性熱應(yīng)激的豬表現(xiàn)，編碼類固醇制造酶的基因的卵巢表白發(fā)生變更，并通過胰島素介導(dǎo)的磷酸肌醇3激酶（PI3K）路子增長(zhǎng)燈號(hào)傳導(dǎo)[38]。與胰島素?zé)籼?hào)傳導(dǎo)加強(qiáng)關(guān)聯(lián)的疾?。ㄈ绶蕢押投嗄衣殉哺爬ㄕ鳎┮才c生殖功效停滯關(guān)聯(lián)[39]。熱應(yīng)力也能變更卵泡液成分，變更卵母細(xì)胞微情況[40,41]。在小鼠中，卵母細(xì)胞才氣的損傷水平取決于束縛應(yīng)激的緊張水平，在永遠(yuǎn)應(yīng)激后發(fā)掘更大的影響[42]。雌性大鼠外源性暴露于糖皮質(zhì)激素造成開展因子水平低落，雌孕激素比值發(fā)生變更[43]。皮質(zhì)酮暴露引誘卵巢上皮細(xì)胞凋亡，造成卵泡液中開展因子水平和雌孕激素比值降落，F(xiàn)asL抬高，妨礙卵母細(xì)胞發(fā)育潛能。糖皮質(zhì)激素對(duì)人卵母細(xì)胞的影響也已被評(píng)估[44]。鉆研了卵泡內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平與體外受精婦女卵母細(xì)胞成熟和勝利受精的干系。據(jù)報(bào)道，未受精卵母細(xì)胞的卵泡液中皮質(zhì)醇的水平顯赫高于含有勝利受精卵母細(xì)胞的卵泡液中皮質(zhì)醇的水平[44]。這評(píng)釋高水平的糖皮質(zhì)激素對(duì)卵母細(xì)胞受精才氣有負(fù)面影響。

束縛應(yīng)激通過幾種機(jī)制妨礙雌性小鼠的生育才氣（圖1）。交配的雌性小鼠由于受到束縛應(yīng)激，糖皮質(zhì)激素水平抬高，表現(xiàn)輸卵管彰著凋亡，胚胎發(fā)育不良，每只小鼠的囊胚較少[45]。與對(duì)照組相比，懷孕小鼠的束縛應(yīng)激顯赫低落了懷胎率和平均產(chǎn)仔數(shù)，片面原因是著床點(diǎn)數(shù)目削減[46]。在暴露于束縛應(yīng)激的交配雌性小鼠中，發(fā)掘子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖、血管內(nèi)皮開展因子表白和微血管密度低落，這可能對(duì)束縛應(yīng)激對(duì)子宮情況產(chǎn)生負(fù)面影響的機(jī)制供應(yīng)少許看法[47]。據(jù)報(bào)道，雌性小鼠的聽覺應(yīng)激對(duì)子宮容受性也有不良影響[48]。聽覺應(yīng)激造成焦炙樣行為的增長(zhǎng)，并與較高的再吸收胚胎率和削減產(chǎn)仔數(shù)有關(guān)。這些結(jié)果評(píng)釋，不同范例的應(yīng)激輸入會(huì)對(duì)子宮容受性產(chǎn)生負(fù)面影響。

子宮內(nèi)膜可能通過建立一個(gè)不適的、不易發(fā)覺的子宮情況而對(duì)胚胎附著晦氣[50]。地塞米松還能夠制止雌激素引誘的小鼠子宮開展和增殖[51]。地塞米松醫(yī)治怪異地調(diào)治小鼠子宮和人類子宮細(xì)胞系中基因的表白，其功效與燈號(hào)傳導(dǎo)、胚胎發(fā)育、細(xì)胞開展和增殖[52–C54]上皮細(xì)胞增殖有關(guān)小鼠的開展和增殖[51]。地塞米松醫(yī)治怪異地調(diào)治小鼠子宮和人類子宮細(xì)胞系中基因的表白，其功效與燈號(hào)傳導(dǎo)、胚胎發(fā)育、細(xì)胞開展和增殖[52–C54]上皮細(xì)胞在植入前的增殖對(duì)建立一個(gè)可接管的子宮至關(guān)緊張。在小鼠子宮內(nèi)，地塞米松阻斷雌激素介導(dǎo)的胰島素樣開展因子-1（Igf-1）的引誘，Igf-1是刺激上皮細(xì)胞增殖的環(huán)節(jié)開展因子[55–C57]。植入后，子宮基質(zhì)增生并分解為分泌性蛻膜細(xì)胞。體外蛻膜的人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出彰著的GR和MR轉(zhuǎn)錄網(wǎng)頁，評(píng)釋通過開釋皮質(zhì)醇和醛固酮的應(yīng)激燈號(hào)可能通過自力機(jī)制影響子宮心理[58]。

 

胎盤與臨蓐

在懷胎的中晚期，人胎盤合胞滋潤(rùn)層分泌大批的CRH，峰值發(fā)掘在臨蓐時(shí)[59]。因此，妊婦的CRH濃度是非妊婦的1000到10000倍[60]。盡管大多數(shù)CRH以非活性形式與CRH結(jié)合卵白（CRH-BP）結(jié)合，但懷胎晚期CRH的激增并不隨同著CRH-BP水平的協(xié)同抬高，從而造成輪回中活性CRH的濃度抬高[61]。據(jù)猜測(cè)，CRH水平的抬高不妨一個(gè)“胎盤時(shí)鐘”，一種機(jī)制，負(fù)責(zé)懷胎的連接光陰和在臨蓐首先時(shí)發(fā)掘前控制表型[60]。CRH受體已在人子宮肌層中被鑒定[62]。CRH對(duì)肌層壓縮的直接用途涉及不同的CRH受體亞型。R1亞型介導(dǎo)按捺壓縮卵白磷酸化的燈號(hào)通路，從而激動(dòng)膩滑肌松弛[63]。但是，CRH-R1在臨蓐時(shí)代在子宮上段的表白削減，變得高度壓縮[64]。相比之下，CRH-R2在臨蓐時(shí)代子宮上段的表白增長(zhǎng)，盡管其功效尚不清楚[65]。在支持壓縮表型中，CRH增長(zhǎng)壓縮關(guān)聯(lián)基因連接卵白43（Cx43）在子宮膩滑肌細(xì)胞中的表白〔66〕。CRH還刺激了培植的子宮膩滑肌細(xì)胞中趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這些細(xì)胞通過引誘內(nèi)刺激反饋和免疫細(xì)胞的募集來激活子宮[67,68]。從靜止的子宮肌層向可壓縮的子宮肌層的變更也是由懷胎末期雌激素水平的抬高介導(dǎo)的。通過皮質(zhì)醇抬高的CRH通過增長(zhǎng)胎盤合胞滋潤(rùn)層芬芳化酶的表白介導(dǎo)雌激素的產(chǎn)生[69]

有趣的是，胎盤產(chǎn)生的CRH能刺激垂體產(chǎn)生ACTH，造成糖皮質(zhì)激素水平抬高。反過來，糖皮質(zhì)激素被證實(shí)能夠刺激培植的人類細(xì)胞滋潤(rùn)層中胎盤CRH的合成和分泌[70]。這再次激活了一個(gè)正反饋回路，能夠放大壓力引誘的皮質(zhì)醇水平造成早產(chǎn)的影響。

早產(chǎn)是嬰兒殞命率和發(fā)病率的要緊原因，盡管有大批資源用于低落早產(chǎn)率，但美國(guó)關(guān)的抱病率在以前25年中并未降落[71]。究竟上，《一角硬幣的三月》報(bào)道說，美國(guó)的早產(chǎn)率近來有所上漲。盡管早產(chǎn)的病因可能涉及很多成分，但母親壓力已被斷定為早產(chǎn)的潛在偶然成分[72]。在一項(xiàng)對(duì)9350對(duì)美國(guó)母親的鉆研中，在懷孕前匯報(bào)的壓力事務(wù)與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)4倍有關(guān)[73]。丹麥的一項(xiàng)基于人群的鉆研還形貌了懷孕前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的應(yīng)激性生活事務(wù)與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)之間的關(guān)聯(lián)[74]。在一項(xiàng)針對(duì)非裔美國(guó)婦女的小型鉆研中，兒童時(shí)期的壓力與成年時(shí)期的壓力無關(guān)，與早產(chǎn)光陰有關(guān)[75]。在懷孕時(shí)代歷史高度心理社會(huì)壓力的婦女，收縮懷胎期和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯赫增長(zhǎng)，即便在思量了社會(huì)關(guān)學(xué)、生物物理學(xué)、生物醫(yī)學(xué)和行為學(xué)等既定風(fēng)險(xiǎn)成分的影響之后[76]。

盡管有幾項(xiàng)鉆研評(píng)釋壓力與早產(chǎn)有關(guān)聯(lián)，但懷孕前或懷孕時(shí)代歷史的壓力并不必然能展望早產(chǎn)。壓力與早產(chǎn)之間的聯(lián)系機(jī)制尚不清楚。少許鉆研評(píng)釋，這些婦女的HPA活性抬高，包括皮質(zhì)醇和CRH水平抬高[77–79]。天然，皮質(zhì)醇水平在懷胎末期和臨蓐首先時(shí)抬高。但是，應(yīng)激引誘的皮質(zhì)醇水平可能不適當(dāng)?shù)卮碳ぴ斐膳R蓐的燈號(hào)機(jī)制。羊膜上皮細(xì)胞凋亡先于胎膜破裂，這是足月和早產(chǎn)的始動(dòng)成分。用皮質(zhì)醇體外培植人羊膜上皮細(xì)胞通過外源性凋亡路子引誘細(xì)胞殞命[80]。皮質(zhì)醇還通過溶酶體介導(dǎo)的自噬低落羊膜細(xì)胞中膠原卵白和賴氨酸氧化酶（膠原交聯(lián)酶）的品貌[81 ]。膠原卵白含量決意了羊膜的拉伸強(qiáng)度，在胎膜早破的婦女中，膠原卵白含量低落已被證實(shí)[82]。糖皮質(zhì)激素在羊膜細(xì)胞中的退行性用途可能造成胎膜早破造成早產(chǎn)。在臨蓐首先時(shí)，羊膜產(chǎn)生的前線腺素E2（PGE2）增長(zhǎng)，造成子宮肌層壓縮和子宮頸物理完整性的毀壞。糖皮質(zhì)激素處理培植的足月人羊膜細(xì)胞顯赫加強(qiáng)了PGE2的表白，這一點(diǎn)在六畜中也獲得了證實(shí)[83,84]。普通來說，賜與有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的婦女以引誘胎兒肺成熟的合成糖皮質(zhì)激素不會(huì)造成臨蓐，盡管少許鉆研報(bào)道，在婦女足月后打針糖皮質(zhì)激素后臨蓐[85,86]。這些差異可能從新反映了暴露光陰的差異，特別是與其余調(diào)和任務(wù)的燈號(hào)的干系。
 

其余應(yīng)激反饋目標(biāo)

唾液 -淀粉酶（sAA）是在交感神經(jīng)-腎髓質(zhì)體系應(yīng)激激活時(shí)分泌的，被認(rèn)為是心理和心理應(yīng)激反饋的一種新的生物標(biāo)記物[87]。鉆研發(fā)掘，淀粉酶三分位最高的女性生殖才氣顯赫降落，唾液皮質(zhì)醇與生殖才氣之間沒有關(guān)聯(lián)[88]。這項(xiàng)鉆研的結(jié)論是，壓力（通過sAA增長(zhǎng)來掂量）與受影響婦女的低生育率有關(guān)。別的，壓力顯赫低落了生育期內(nèi)每天懷胎的可能性[89]。固然這些鉆研必定沒有給出關(guān)于因果干系的明白答案，但它們供應(yīng)了壓力可能發(fā)揚(yáng)的自力晦氣用途的進(jìn)一步證據(jù)。

 

對(duì)胎兒的影響

糖皮質(zhì)激素在胎兒發(fā)育過程當(dāng)中對(duì)呼吸體系的功效成熟至關(guān)緊張[90–92]，當(dāng)前被用作高危早產(chǎn)婦女防備呼吸拮據(jù)概括征的尺度看護(hù)[93]。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素醫(yī)治的寬泛運(yùn)用，顯赫進(jìn)步了早產(chǎn)兒的生計(jì)率。固然糖皮質(zhì)激素醫(yī)治是生計(jì)所必需的，但通過應(yīng)激或外源性醫(yī)治增長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素暴露可造成子息產(chǎn)開展期影響（圖2）[7,94]。鑒于糖皮質(zhì)激素在胎兒開展發(fā)育過程當(dāng)中的緊張用途，過量的糖皮質(zhì)激素可能代表一種燈號(hào)路子，通過這種路子，母親向胎兒發(fā)出不良情況條件的燈號(hào)，從而觸發(fā)子息開展的變更，并永遠(yuǎn)影響構(gòu)造和器官功效[94]。在一系列物種中進(jìn)行的幾項(xiàng)鉆研評(píng)釋，母親的壓力或產(chǎn)前暴露于高水平的糖皮質(zhì)激素會(huì)低落出身體重。這些子息也會(huì)增長(zhǎng)心臟代謝疾病、HPA軸混亂和晚年情愫停滯的風(fēng)險(xiǎn)（95）。別的，近來的鉆研評(píng)釋，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素暴露的影響可能會(huì)連接幾代[96]。

發(fā)育停滯風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)的子息。在荷蘭饑饉時(shí)代（1944-1945），懷孕晚期或中期蒙受母親饑饉的嬰兒比未蒙受饑饉的嬰兒更輕、更短、更瘦，頭圍更小[97]。這些子息還增長(zhǎng)了其余健康疑問的風(fēng)險(xiǎn)，包括更高的冠芥蒂和2型糖尿病發(fā)病率，對(duì)壓力的血壓反饋加強(qiáng)，認(rèn)知才氣差，以及精力分裂癥和煩悶癥的風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)[98]。全基因組說明揭示了在荷蘭饑饉母親所生子息中差異甲基化的幾個(gè)DNA區(qū)域，包括與開展和代謝關(guān)聯(lián)的基因，這可能有助于匯報(bào)的表型[99]。在另一項(xiàng)鉆研中，在非洲人群中，胰島素樣開展因子-1在應(yīng)激反饋中的差異甲基化與低出身體重關(guān)聯(lián)[100]。2001年，直接暴露于世貿(mào)中心坍毀（懷孕時(shí)在場(chǎng)或湊近大樓）和創(chuàng)傷后應(yīng)激停滯（PTSD）的婦女所生的子息的出身體重和皮質(zhì)醇濃度低于未暴露于母體PTSD的子息[101102]。懷孕時(shí)代蒙受天然災(zāi)害的影響也與子息的教誨結(jié)果有關(guān)。暴露在颶風(fēng)、龍卷風(fēng)和大水等天然災(zāi)害中的兒童在三年級(jí)尺度化測(cè)驗(yàn)中得分較低[103]。1998年1月加拿大魁北克冰暴危急造成300萬人斷電長(zhǎng)達(dá)40天的妊婦，其子息的全面智商、語言智商和語言才氣低于處于低或中度客觀產(chǎn)前母親壓力的兒童[104]。

孕期母親的壓力能夠在一系列的開展平臺(tái)影響兒童的結(jié)局，包括氣質(zhì)、認(rèn)知、語言妙技和行動(dòng)功效[106107]。高孕產(chǎn)婦特異性焦炙與兒童負(fù)性氣質(zhì)的增長(zhǎng)有關(guān)（108）。懷孕早期的產(chǎn)婦懷胎特異性焦炙水平的抬高也與12個(gè)月嬰兒發(fā)育的Bayle量表（BSID）得分較低（109）自力關(guān)聯(lián)。在懷胎早期暴露于高濃度皮質(zhì)醇也與產(chǎn)后第一年的發(fā)育速率放慢和12個(gè)月時(shí)BSID的精力發(fā)育指數(shù)得分低落有關(guān)，而孕期晚期母體皮質(zhì)醇水平抬高與第一年的加快發(fā)育和12個(gè)月時(shí)BSID得分較高有關(guān)[109]。這些數(shù)據(jù)評(píng)釋，懷胎特異性焦炙和母親皮質(zhì)醇暴露的機(jī)遇影響胎兒發(fā)育。其余哺乳動(dòng)物的母親壓力也與順應(yīng)的胎兒結(jié)局有關(guān)。例如，懷胎時(shí)代的熱應(yīng)激變更了豬的背部脂肪深度，進(jìn)步了子息生命后期的輪回胰島素水平[110]。在子宮內(nèi)暴露于熱應(yīng)激也影響了子息的體溫調(diào)治[111]。不管出身后的情況條件怎樣，在子宮內(nèi)熱應(yīng)激時(shí)代發(fā)育的豬的體溫都邑抬高[11111 2]。本文還鉆研了胎兒暴露于合成糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童產(chǎn)后社會(huì)關(guān)學(xué)窘境易感性的影響。暴露在產(chǎn)前應(yīng)激激素和社會(huì)關(guān)窘境中的兒童在永遠(yuǎn)影象功效的尺度化測(cè)試中闡揚(yáng)出受損，這些結(jié)果自力于母親智力和并發(fā)的母親煩悶[113]。這些發(fā)掘評(píng)釋，接觸合成應(yīng)激激素可能會(huì)增長(zhǎng)對(duì)隨后窘境的易感性，并對(duì)出身后連接6至10年的認(rèn)知功效產(chǎn)生影響[113]。

 

應(yīng)激反饋的性別差異

出身時(shí)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)職位較低的母親所生嬰兒的胎盤和臍帶血，與心理壓力、皮質(zhì)醇失調(diào)停陰毒的情況條件有關(guān)，闡揚(yáng)出較高的免疫激活和延遲成熟的轉(zhuǎn)錄特性，說明子宮內(nèi)對(duì)壓力的反饋會(huì)造成分子燈號(hào)的變更[114–C116]。別的，有證據(jù)評(píng)釋，男性和女性子息對(duì)產(chǎn)前壓力的反饋不同[117]。女性胎盤表現(xiàn)皮質(zhì)醇濃度的變更，胎盤細(xì)胞因子表白，IGF-軸燈號(hào)，腎上腺功效和開展的變更，而男性胎盤發(fā)掘糖皮質(zhì)激素反抗，因?yàn)槁窂狡綍r(shí)響應(yīng)皮質(zhì)醇，如細(xì)胞因子表白，IGF軸，腎上腺功效和開展未受影響[118]。男性的反饋與宮內(nèi)開展受限、早產(chǎn)或子宮內(nèi)殞命的風(fēng)險(xiǎn)更大關(guān)聯(lián)，而女性的反饋則與順應(yīng)有關(guān)，這些順應(yīng)造成開展削減以激動(dòng)生計(jì)[118]。

女性胎盤可能有助于更高的糖皮質(zhì)激素暴露，因?yàn)樨?fù)責(zé)皮質(zhì)醇代謝的11-羥基類固醇脫氫酶（11-HSD1和11-HSD2）的活性在女性胎盤中被發(fā)掘變更[117119]。別的，GR的亞型在母鼠地塞米松暴露后，在雄性和雌性小鼠的胎盤中差異表白，闡揚(yáng)出怪異的轉(zhuǎn)錄特性[120121]。在小鼠胎盤中的鉆研已經(jīng)報(bào)道了地塞米松的全基因組轉(zhuǎn)錄反饋中的性別特異性差異，其中來自雄性子息的胎盤優(yōu)先表白與熏染和免疫反饋關(guān)聯(lián)的基因[122]。鉆研還評(píng)釋，產(chǎn)前母親的壓力會(huì)在復(fù)活兒期后對(duì)每個(gè)性另外結(jié)局產(chǎn)生不同的影響[106]。女性胎兒暴露于壓力的影響連接到芳華期前，如焦炙水平增長(zhǎng)，實(shí)行功效受損，以及與這些行為關(guān)聯(lián)的神經(jīng)目標(biāo)（123）。別的，女性，但不是男性，暴露于孕產(chǎn)婦皮質(zhì)醇水平抬高，在懷孕早期顯然擴(kuò)大扁桃體和增長(zhǎng)焦炙水平的童年〔123〕。sAA丈量的母親壓力也與女性的消極感情有關(guān)，但與男性子息無關(guān)[124]。這些數(shù)據(jù)評(píng)釋，從前暴露于情況中會(huì)造成胎兒發(fā)育過程當(dāng)中發(fā)掘性二型結(jié)局。

結(jié)論

固然基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素水平關(guān)于生育和胎兒存活是必需的，但由于急性HPA軸激活或外源性醫(yī)治惹起的上調(diào)可能對(duì)生育和胎兒結(jié)局產(chǎn)生晦氣影響。HPA活性抬高與下丘腦、垂體和性腺的功效變更有關(guān)。別的，壓力母親的子息能夠發(fā)掘異常，包括出身體重削減，焦炙水平較高，HPA軸功效的水平較高，并在開展種種心理疾病的風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)。

作為應(yīng)激或外源性糖皮質(zhì)激素暴露的結(jié)果，生殖功效停滯已被紀(jì)錄在HPG軸的多個(gè)構(gòu)造中，而且在這些構(gòu)造中的少許構(gòu)造中已經(jīng)檢查了這些機(jī)制。但是，當(dāng)前尚不清楚所紀(jì)錄的表型是源于對(duì)靶構(gòu)造的直接用途或是應(yīng)激燈號(hào)的內(nèi)分泌用途。

別的，其余腎上腺分泌的激素和磁共振燈號(hào)在生殖體系中的用途還未明白界定。與這一鉆研平臺(tái)關(guān)聯(lián)的其余疑問包括試圖分別辨別混同變量，因?yàn)閴毫籼?hào)平時(shí)與其余范例的疾病關(guān)聯(lián)[125]。鉆研神經(jīng)內(nèi)分泌和HPG軸之間的互相用途，特別是為了斷定慢性應(yīng)激怎樣變更生殖體系構(gòu)造中的燈號(hào)通路，將供應(yīng)對(duì)應(yīng)激介導(dǎo)的功效停滯的詳細(xì)機(jī)制的洞察。

想進(jìn)步懷孕勝利率的女性，在備孕過程當(dāng)中必需留意壓力調(diào)治，泰國(guó)絕對(duì)健康再生醫(yī)學(xué)中心在做備孕療養(yǎng)前會(huì)進(jìn)行HPA軸水平評(píng)估，盡管在整個(gè)備孕周期介入HPA軸醫(yī)治，防止促排周期可移植胚胎數(shù)不及或移植失利，助你好孕。