迄今為止，尚未有明確能夠治療阿爾茨海默病(AD)的方法。干細胞領域在再生醫(yī)學，尤其是神經退行性疾病方面有著廣闊的應用前景，各種類型的干細胞已被用于AD的臨床前/臨床試驗。在過去的十年中，在這個領域已經有很多基于干細胞的AD策略，包含細胞的類型，給藥的路線和時間。
阿爾茨海默病(AD)簡介
阿爾茨海默病(AD)是一種最常見的神經退行性疾病，約占全世界癡呆癥病例的60-70%。僅在美國，AD的流行率約為470萬例，預計這一數字還會大幅增加。
AD發(fā)病機制復雜，具有明顯的神經病理學特征，包括細胞外淀粉樣Aβ斑塊、過度磷酸化的Tau蛋白沉積所致的細胞內神經原纖維纏結、顳頂葉和額葉及扣帶回部分優(yōu)先變性的神經元丟失。在臨床上，AD的特點是記憶力衰退、視覺空間和語言技能降低、行為問題以及最終死亡。目前所有AD治療方法都是針對癥狀的，無法控制疾病自然病程。因此，開發(fā)新的治療方法，已迫在眉睫。于是，干細胞治療阿茲海默癥就成了一件寄托著人們很多希望的療法。
常用的細胞種類和研究現狀
在研究，不同的試驗使用不同類型的干細胞進行移植。然而，最常用的細胞種類是間充質干細胞(MSCs)和神經干細胞(NSC)。
間充質干細胞
自從上個世紀70年代，Friedenstein等人在骨髓中發(fā)現MSCs以來，MSCs一直是研究最多的成體干細胞類型，尤其是退行性疾病中。目前，MSCs幾乎從所有組織中分離出來，如脂肪組織、嗅球，胎盤，臍帶血，羊水。MSCs具有歸巢性，移植后可轉移到損傷和炎癥部位。已有研究顯示，MSCs可通過釋放促血管生成因子(VEGF)來增強損傷后的局部血管生成。此外，MSCs通過激活小膠質細胞而觸發(fā)免疫反應，而小膠質細胞又可觸發(fā)抗炎反應。事實上，MSCs已被發(fā)現將小膠質細胞表型從經典激活轉為交替激活，導致AD模型中促炎細胞因子水平降低，抗炎細胞因子水平升高。此外，由于激活后的小膠質細胞具有較高的降解Aβ沉積的能力。因此，MSCs介導的對小膠質細胞的調控可顯著減少Aβ沉積，改善記憶障礙。MSCs直接移植到海馬內，還可改善小鼠的認知能力，并通過Wnt信號通路增強海馬神經的發(fā)生，從而促進內源性修復。MSCs還被證明可以改善新生血管，導致記憶和學習缺陷的恢復。盡管MSCs具有巨大的潛力和前景，但不可控增殖或分化及其致瘤性、培養(yǎng)時間長、需要輻照和/或其他毒性預處理以獲得適當的植入和免疫原性等問題仍然存在。在clinicaltrials.gov網站上，只有10項已注冊的臨床試驗處于招募的早期階段，其中大部分使用臍帶間充質干細胞、脂肪間充質干細胞。
神經干細胞(NSC)
近年來，NSC移植成為AD研究的主線之一。必須指出的是，成人神經發(fā)生在兩個特定的“神經源性”腦區(qū)：(1)位于海馬齒狀回的顆粒下區(qū)，產生新的齒狀顆粒細胞;(2)側腦室心室下區(qū)，即在通過吻側流遷移到嗅球前產生新神經元的區(qū)域。側腦室的心室下區(qū)被認為是成年哺乳動物大腦中NSCs的最大來源。成人大腦的神經干細胞在多種環(huán)境下移植到海馬中是安全有效的，可以改善動物模型中的認知功能、突觸連接和神經元存活。其他研究，結合了神經生長因子(NGF)和腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)對神經干細胞分化的影響，顯示神經干細胞的神經生成率增加，這對于未來的臨床應用，特別是在劑量優(yōu)化方面具有重要意義。此外，神經干細胞還通過抑制膠質細胞和Toll樣受體-4介導的炎癥通路激活，下調促炎癥因子，改善認知功能缺陷，對AD炎癥表現出明顯的神經保護作用。NSC 能夠通過增加線粒體數量和線粒體蛋白表達來促進線粒體生物發(fā)生，從而改善認知結果。這些結果是很重要的，因為線粒體生物能量學的缺陷通常先于AD的發(fā)病。然而，應該指出的是，在AD的晚期，NSC未能恢復行為/認知缺陷。作為一種替代方法，人類NSC經常被用于神經變性動物模型的移植實驗。通過免疫熒光和共聚焦顯微鏡檢測，可觀察到NSC的植入和存活，成功地改善了環(huán)境和位置依賴性學習。有趣的是，認知功能的改善與Aβ或τ病理改變無關，表明可能有其他機制，如突觸發(fā)生，將參與認知功能的改善。
其他干細胞
由小鼠胚胎干細胞(ESCs)中誘導分化的膽堿能神經元前體細胞(NPCs)，可促進AD大鼠的行為恢復。結果表明，移植后可增加膽堿能神經元數量。其他干細胞來源包括：臍帶血細胞(HUCBCs)，脂肪組織源性干細胞(ADSCs)，毛囊干細胞，表皮神經嵴干細胞(epi-ncSCs)等也被應用于AD模型中，取得了良好的效果。誘導多能干細胞(IPSCs)也可用于神經再生領域，其優(yōu)勢在于：很高的體外擴增能力和適合自體移植，可減少免疫排異。值得一提的是，與ESCs不同，IPSCs來源沒有倫理爭議。在過去的十年里，雖然干細胞治療阿茲海默癥已經取得了巨大的進展，但是哪種干細胞才是最好的仍然值得商榷。值得注意的是，MSCs和NSC一起約占所有使用的干細胞試驗的75%。
臨床挑戰(zhàn)及作用機制
細胞輸注方式是干細胞治療臨床轉化成功的一個重要挑戰(zhàn)。
如何將干細胞輸送到目標腦區(qū)的最佳方法有待商榷。截至目前，在公開發(fā)表的研究中，有2/3上使用了靜脈注射(Iv)途徑。然而，似乎不如腦內注射(IC)有效。例如，靜脈注射途徑成功地降低了血漿Aβ，但未能清除腦內的Aβ斑塊。根據AD患者血腦屏障理論，采用靜脈注射的方式進行細胞給藥，這是一種更容易操作，侵襲性更小的給藥方法。
干細胞在人體內的作用機制大概如下：
可以激活小膠質細胞。活化的小膠質細胞通過吞噬Aβ和釋放Aβ降解酶來延緩AD的進展。此外，還分泌生長因子和抗炎細胞因子來保護神經。值得一提的是，隨著年紀的增大，體內的小膠質細胞效率越來越低，而且如果過度激活，可能會導致進一步的神經元損傷。
可以增加BDNF的分泌。BDNF是一種神經營養(yǎng)因子，被認為是AD認知功能改善的主要原因。NSC可引起海馬BDNF水平升高，從而增加突觸密度，恢復海馬依賴性認知。
細胞外泌體的作用。研究表明，外泌體向鄰近的受損細胞運送生物活性物質，誘導免疫調節(jié)、血管生成、神經發(fā)生和突觸形成。外泌體的臨床應用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括其異質性、分離和生產技術等，需要探討它們在AD模型中的應用。
未來展望
干細胞治療AD有著很好的應用前景，但仍需解決多方面的實際問題和理論問題。例如，如何將干細胞輸送到目標腦區(qū)的最佳方法，仍有待商榷。AD具有復雜性，疾病進程中間沒有明顯的分期，單一的干細胞療法似乎不太可能有效地治療AD患者。這是細胞療法面臨的主要障礙之一。
移植后在體內檢測它們是其臨床應用的一大挑戰(zhàn)。追蹤他們在體內將允許治療隨訪，劑量優(yōu)化，避免毒性和不必要的細胞相互作用。
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