??2003年一種冠狀病毒引起SARS全球大流行，2020年另一種冠狀病毒(2019-nCoV)在武漢爆發(fā)，牽動(dòng)著全國(guó)人民的心。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展至今，除了少數(shù)幾種病毒能被研究者成功開發(fā)疫苗，面對(duì)絕大部分病毒感染依然是束手無策。面對(duì)2019-nCoV新型冠狀病毒引起的重癥肺炎，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)能否幫上忙，協(xié)同治療重癥肺炎?

臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了MSC成為治療人類免疫缺陷病毒(HIV)免疫異常、乙型肝炎病毒(HBV)慢性肝炎、流感病毒急性肺損傷(ALI)等病毒相關(guān)疾病的有效工具。MSC能否協(xié)同治療2019-nCoV新型冠狀病毒引起的重癥肺炎?這個(gè)問題需要從多個(gè)維度來討論和論證。

01、冠狀病毒引起的重癥肺炎

首先，如果冠狀病毒引起的輕度肺炎，是不需要干預(yù)治療的，人體具有一定的自愈能力。需要治療的是冠狀病毒引起的重癥肺炎。

臨床上不同人類冠狀病毒的致病特點(diǎn)：

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)通過高細(xì)胞分裂素血癥和侵襲性炎癥的機(jī)制，出現(xiàn)了病毒快速?gòu)?fù)制、大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和促炎細(xì)胞因子/趨化因子反應(yīng)升高，導(dǎo)致致命的急性肺損傷(ALI)[1, 2]。SARS冠狀病毒引起肺損傷和炎癥的部分原因是通過腎素血管緊張素途徑的作用[3]。SARS冠狀病毒通過人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(HACE2)感染人氣道上皮細(xì)胞(HAE)細(xì)胞，hACE2是SARS冠狀病毒進(jìn)入HAE纖毛細(xì)胞的主要受體[4]。最終死于SARS的患者表現(xiàn)出肺促炎堆積，而出現(xiàn)了促進(jìn)傷口愈合的巨噬細(xì)胞的缺失[2]。

人類和動(dòng)物的研究都表明，在人類冠狀病毒感染后，炎性單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在肺部積聚。這些細(xì)胞是人類冠狀病毒致死性疾病相關(guān)的細(xì)胞因子和趨化因子的主要來源[5, 6]。病毒的快速?gòu)?fù)制和旺盛的促炎細(xì)胞因子/趨化因子反應(yīng)的最早后果之一是肺上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡破壞了肺微血管和肺泡上皮細(xì)胞屏障，導(dǎo)致血管滲漏和肺泡水腫，最終導(dǎo)致缺氧[7-9]。

肺部巨噬細(xì)胞的功能和表型可能會(huì)隨著其極化狀態(tài)的不同而變化，這取決于細(xì)胞因子環(huán)境[10, 11]。病毒損傷肺細(xì)胞，吸引了巨噬細(xì)胞的聚集，巨噬細(xì)胞試圖消除炎癥。但是，病毒的快速?gòu)?fù)制和大量破壞肺細(xì)胞，過激的炎癥環(huán)境反而誘導(dǎo)M1型極化，從而加劇了肺部炎癥。

在正常情況下，凋亡細(xì)胞會(huì)被常駐吞噬細(xì)胞悄悄清除，而不會(huì)引起炎癥。相反，急性組織損傷通常伴隨著炎癥，即使在非免疫性或非感染性損傷的情況下也是如此[12, 13]。壞死細(xì)胞釋放的細(xì)胞成分和微血管損傷導(dǎo)致血管通透性增強(qiáng)，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。SARS患者肺泡巨噬細(xì)胞(AM)和CD8+T細(xì)胞增多;而SARS恢復(fù)期部分患者肺炎消退延遲，可能與冠狀病毒清除延遲有關(guān)[14]。重要的是，壞死細(xì)胞的吞噬作用會(huì)導(dǎo)致促炎因子的釋放，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1、各種趨化因子和白三烯，以及自由基[17]。

包括B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞在內(nèi)的獲得性免疫細(xì)胞也與組織損傷和修復(fù)密切相關(guān)[15, 16]。冠狀病毒特異性T細(xì)胞對(duì)于病毒清除和限制對(duì)宿主的進(jìn)一步損害至關(guān)重要[19]。此外，T細(xì)胞反應(yīng)也會(huì)抑制過度活躍的先天免疫反應(yīng)[20, 21]。致病性人類CoV引起的旺盛的炎癥反應(yīng)減弱了T細(xì)胞的反應(yīng)，在SARS-CoV感染的情況下，通過TNF介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致失控的炎癥反應(yīng)[1]。

02、MSC能否被病毒感染?

1、皰疹病毒

皰疹病毒包括巨細(xì)胞病毒(CMV)、單純皰疹病毒-1(HSV-1)和單純皰疹病毒-2(HSV-2)、愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)和水痘帶狀皰疹病毒(VZV)，是免疫受損宿主的主要病原體[22]。人巨細(xì)胞病毒通過改變骨髓MSC的細(xì)胞表面分子庫(kù)，從而改變了骨髓MSC與造血干細(xì)胞之間的相互作用模式;巨細(xì)胞病毒還損害MSC的成脂和成骨分化過程[23]。最近的一項(xiàng)研究表明，CMV感染通過減少IDO的表達(dá)，嚴(yán)重?fù)p害了MSC介導(dǎo)的免疫抑制功能[24]。來自骨髓的MSC對(duì)CMV感染很敏感，在19例人CMV血清陽性的健康成人中分離的7例骨髓的MSC中檢測(cè)到低拷貝數(shù)的人CMV-DNA[25]。卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒(KSHV)可以感染人類胎兒MSC，但不能使這些細(xì)胞永生和轉(zhuǎn)化[26]。

胎兒膜源性間充質(zhì)干細(xì)胞(FM-MSC)可以被HSV-1、HSV-2和VZV感染，但不會(huì)感染EBV和人類皰疹病毒6、7和8(HHV-6、HHV-7和HHV-8)感染;這些病毒能夠進(jìn)入FM-MSC，但是由于病毒基因表達(dá)受限，并沒有發(fā)生生產(chǎn)性感染[27]。

在從18名骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者和10名健康人中分離和培養(yǎng)骨髓MSC;18名OA患者骨髓MSC中總病毒DNA檢出率為16.7%(3/18)，其中有1人B19(病毒載量，61.2拷貝/微克DNA)陽性，2人VZV(平均病毒載量，14.4拷貝/微克DNA)陽性，沒有人感染HHV-6;健康人骨髓MSC的總病毒DNA檢出率為20%(2/10)，在患者和對(duì)照組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異[28]。這也說明人群中普遍存在各種病毒的感染(攜帶者)。

2、細(xì)小病毒

20例健康供者骨髓MSC中有1例含有細(xì)小病毒B19的DNA。骨髓MSC表達(dá)B19受體(P抗原/球蛋白)和輔受體(Ku-80)，并能在體外將B19傳遞給骨髓細(xì)胞，提示病毒可以在健康人的骨髓基質(zhì)中持續(xù)存在[29]。不過，兩名接受造血干細(xì)胞移植的患者接受了B19陽性的MSC作為移植物抗宿主病的治療，既沒有出現(xiàn)病毒血癥，也沒有出現(xiàn)癥狀的B19感染[29]。

3、HIV

HIV-1的發(fā)病特點(diǎn)是CD4+T細(xì)胞逐漸耗盡，最終導(dǎo)致臨床上的免疫缺陷。在HIV感染的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)治療的非免疫反應(yīng)者(NIRS)中，MSC被認(rèn)為能夠通過降低CD8+T細(xì)胞的激活來改善宿主免疫重建的結(jié)果，這可能導(dǎo)致更有效的CD4+T細(xì)胞恢復(fù)[30, 31]。HIV蛋白TAT和Nef可以通過增強(qiáng)炎癥或減少自噬來誘導(dǎo)MSC衰老，從而減少可用的成骨祖細(xì)胞的數(shù)量[32]。這也解釋了與非HIV感染者相比，HIV感染者的骨密度較低，骨量減少/骨質(zhì)疏松的患病率較高的現(xiàn)象。

HIV-1感染可以抑制骨髓MSC的克隆形成能力，增加促炎細(xì)胞因子(TNF-